MÉTHOTREXATE

MÉTHOTREXATE : l'essentiel à retenir

Le méthotrexate est un antimétabolite de la famille des antagonistes de l'acide folique (classe ATC L04AX03), utilisé principalement dans le traitement de certains cancers (leucémies, lymphomes, cancer du sein) et de maladies inflammatoires. En France, il est commercialisé sous plusieurs noms (Imeth, Novatrex, Metotab, Metoject) et existe principalement sous forme de comprimés pour l'usage courant et d'injections pour l'usage hospitalier. Ce médicament nécessite une ordonnance médicale et fait l'objet d'alertes de sécurité importantes de l'ANSM concernant les risques d'erreurs de dosage.

Indications thérapeutiques

Le méthotrexate est utilisé dans le traitement de plusieurs types de cancers :

• Leucémie lymphoblastique aiguë : cancer du sang touchant les globules blancs
• Lymphomes non hodgkiniens : cancers du système lymphatique
• Sarcome ostéogénique : cancer des os, en traitement d'appoint
• Cancer du sein avancé : dans les formes métastatiques
• Cancer de la tête et du cou : formes métastatiques ou récidivantes
• Choriocarcinome : cancer rare lié à la grossesse
• Cancer avancé de la vessie

Important : Cette substance active existe principalement sous forme orale pour le traitement des maladies inflammatoires (non détaillées dans ce RCP hospitalier), et sous forme injectable pour les traitements anticancéreux en milieu hospitalier uniquement.

Points de sécurité essentiels

⚠️ RISQUE VITAL - Erreur de dosage : Des cas mortels ont été rapportés suite à un mauvais calcul de la dose. Le calcul doit toujours être vérifié par un professionnel de santé expérimenté.

⚠️ Surveillance stricte obligatoire : Ce traitement nécessite un suivi médical rapproché avec examens sanguins réguliers (numération formule sanguine, fonctions hépatique et rénale).

⚠️ Populations à risque : - Insuffisance rénale (ne pas administrer si clairance créatinine < 20 mL/min) - Insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 5 mg/dL) - Personnes âgées (réduction de dose nécessaire)

⚠️ Signes d'alerte nécessitant un arrêt immédiat : - Ulcères dans la bouche, diarrhée sévère - Fièvre, signes d'infection - Essoufflement, toux sèche persistante - Vomissements de sang, selles noires

⚠️ Contraception obligatoire : Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et 6 mois après l'arrêt.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

Le méthotrexate existe sous plusieurs formes en France : - Solutions injectables (84% des spécialités) - usage hospitalier uniquement - Comprimés (15% des spécialités) - usage oral - Solutions à diluer pour perfusion - usage hospitalier uniquement

Usage hospitalier injectable (forme décrite dans ce RCP)

Cette voie est réservée exclusivement à l'usage hospitalier et administrée par des médecins expérimentés en chimiothérapie.

Traitement conventionnel à faible dose

• 15 à 50 mg/m² de surface corporelle par semaine, en injection intraveineuse ou intramusculaire
• 40 à 60 mg/m² (cancer tête et cou) une fois par semaine en injection intraveineuse

Traitement à dose intermédiaire

• 100 à 1000 mg/m² de surface corporelle en dose unique
• Nécessite une supplémentation par acide folinique (antidote)

Traitement à dose élevée

• Plus de 1000 mg/m² de surface corporelle sur 24 heures
• Surveillance des concentrations sanguines de méthotrexate obligatoire
• Supplémentation systématique par acide folinique
• Mesures préventives : hydratation importante et alcalinisation de l'urine

Ajustements posologiques

Insuffisance rénale

• Clairance > 50 mL/min : 100% de la dose
• Clairance 20-50 mL/min : 50% de la dose
• Clairance < 20 mL/min : contre-indiqué

Insuffisance hépatique

• Surveillance renforcée nécessaire
• Contre-indiqué si bilirubine > 5 mg/dL

Sujets âgés

• Réduction de dose recommandée en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale

Noms commerciaux et présentations

Principales spécialités disponibles

Remboursement : La plupart des présentations sont remboursées à 65% ou 100% par la Sécurité sociale selon l'indication.

Génériques : Plusieurs groupes génériques existent, notamment pour les formes à 2,5 mg (groupe 504) et les solutions injectables.

Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1/10)

• Ulcères dans la bouche et la gorge
• Diminution du nombre de globules blancs (leucopénie)
• Nausées, vomissements
• Perte d'appétit
• Maux de tête, fatigue, vertiges

Fréquents (≥ 1/100)

• Diminution des plaquettes sanguines (thrombocytopénie)
• Anémie
• Troubles digestifs (diarrhée, douleurs abdominales)
• Éruption cutanée, démangeaisons
• Augmentation des enzymes du foie

Peu fréquents (≥ 1/1000)

• Infections graves (zona, septicémie)
• Troubles respiratoires (pneumonie, essoufflement)
• Convulsions, confusion
• Troubles de la vision
• Chute de cheveux importante

Rares mais graves

• Atteintes pulmonaires : pneumonie interstitielle pouvant être fatale
• Atteintes du foie : hépatite, fibrose hépatique
• Atteintes rénales : insuffisance rénale aiguë
• Atteintes neurologiques : encéphalopathie, paralysies
• Infections opportunistes : risque accru chez les patients immunodéprimés

Contre-indications et précautions

Ne jamais utiliser en cas de :

• Allergie au méthotrexate ou à l'un des composants
• Insuffisance hépatique sévère
• Consommation excessive d'alcool
• Insuffisance rénale sévère (clairance < 20 mL/min)
• Anomalies importantes du sang (anémie sévère, diminution importante des globules blancs ou plaquettes)
• Infections graves en cours (tuberculose, infection VIH)
• Ulcères actifs de l'estomac ou de l'intestin
• Allaitement
• Vaccination par des vaccins vivants

Précautions particulières

• Surveillance médicale stricte avec examens sanguins réguliers
• Éviter l'exposition au soleil (risque de photosensibilité)
• Éviter la consommation d'alcool
• Attention aux interactions avec de nombreux médicaments
• Drainage nécessaire des épanchements (pleural, abdominal) avant traitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

Le méthotrexate est formellement contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non cancéreuses. Il provoque des malformations graves, des fausses couches et peut être mortel pour le fœtus.

• Risque de fausse couche : 42,5% des grossesses exposées (vs 22,5% sans méthotrexate)
• Risque de malformations : 6,6% des naissances exposées (vs 4% sans méthotrexate)
• Test de grossesse obligatoire avant de débuter le traitement
• Contraception efficace pendant le traitement et 6 mois après l'arrêt

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement car le méthotrexate passe dans le lait maternel en quantités dangereuses pour l'enfant.

Fertilité

Le méthotrexate peut affecter la fertilité (hommes et femmes) mais ces effets sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement.

Interactions médicamenteuses

Associations contre-indiquées

• Vaccins vivants : risque d'infection généralisée
• Anti-inflammatoires (AINS) avec les hautes doses : risque de toxicité mortelle

Associations déconseillées

• Alcool : augmente le risque de toxicité hépatique
• Antibiotiques (triméthoprime-sulfaméthoxazole) : risque d'anémie grave
• Inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole) : augmentation de la toxicité

Précautions d'emploi

• Médicaments hépatotoxiques : surveillance renforcée du foie
• Médicaments néphrotoxiques : surveillance de la fonction rénale
• Anticoagulants : surveillance de la coagulation
• Théophylline : surveillance des concentrations sanguines

Interactions alimentaires

• Éviter la consommation excessive de café, thé, boissons caféinées
• Les suppléments d'acide folique peuvent diminuer l'efficacité

Évaluation par la HAS

La spécialité NORDIMET (méthotrexate en stylo prérempli) du laboratoire Nordic Pharma a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Indication évaluée : Traitement du psoriasis en plaques modéré chez l'adulte
• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : "Le service médical rendu par NORDIMET est important dans l'indication de l'AMM"
• ASMR : V (pas d'amélioration du service médical rendu)
• Justification ASMR : "N'apporte pas d'amélioration du service médical rendu dans la stratégie de prise en charge du psoriasis en plaques modéré par rapport aux autres spécialités à base de méthotrexate"
• Référence : Dossier CT-21230

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