AZATHIOPRINE

AZATHIOPRINE : l'essentiel à retenir

L'azathioprine est un médicament immunosuppresseur appartenant à la classe des antimétabolites (code ATC L04AX01). Cette substance active est utilisée principalement pour prévenir le rejet de greffes d'organes et traiter certaines maladies auto-immunes sévères comme le lupus, la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. On la retrouve sous les noms commerciaux IMUREL (médicament princeps) ou sous forme générique (AZATHIOPRINE TEVA, AZATHIOPRINE EG). Ce médicament est soumis à prescription médicale obligatoire (liste I) et est intégralement remboursé par l'Assurance Maladie.

Indications thérapeutiques

L'azathioprine est indiquée dans deux grandes catégories de situations :

Transplantation d'organes

• Prévention du rejet de greffe en association avec des corticoïdes ou autres médicaments immunosuppresseurs
• Utilisée chez les patients ayant reçu une transplantation rénale, cardiaque, hépatique ou d'autres organes

Maladies auto-immunes et inflammatoires sévères

• Lupus érythémateux systémique (maladie auto-immune touchant plusieurs organes)
• Polyarthrite rhumatoïde sévère (inflammation chronique des articulations)
• Hépatite auto-immune (inflammation du foie d'origine auto-immune, hors causes virales)
• Purpura thrombopénique idiopathique (destruction des plaquettes sanguines)
• Anémie hémolytique auto-immune (destruction des globules rouges)
• Dermatomyosite et polymyosite (maladies musculaires inflammatoires)
• Vascularites systémiques (inflammation des vaisseaux sanguins, hors causes virales)
• Pemphigus (maladie de la peau avec formation de bulles)
• Maladies inflammatoires chroniques intestinales : maladie de Crohn et rectocolite hémorragique modérées à sévères

L'azathioprine n'est prescrite que dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients qui ne supportent pas les corticoïdes, qui en sont dépendants ou dont la réponse aux fortes doses de corticoïdes est insuffisante.

Points de sécurité essentiels

⚠️ Surveillance médicale obligatoire : Ce médicament nécessite une surveillance très étroite avec analyses de sang régulières (prise de sang toutes les semaines les 8 premières semaines, puis mensuellement).

⚠️ Dose maximale : Ne jamais dépasser 150 mg par jour. Tout dépassement expose à un risque de toxicité grave.

⚠️ Populations à très haut risque : - Patients avec déficit génétique en enzyme TPMT (10% de la population) : risque de toxicité sanguine sévère - Insuffisants rénaux ou hépatiques : nécessitent une réduction de dose - Personnes âgées : surveillance renforcée nécessaire

⚠️ Interactions dangereuses : - INTERDICTION ABSOLUE avec l'allopurinol (ZYLORIC) : risque d'intoxication mortelle - Ne pas prendre avec du lait ou des produits laitiers (prendre 1h avant ou 3h après)

⚠️ Signes d'alerte nécessitant consultation urgente : - Fièvre, infection, maux de gorge - Saignements ou ecchymoses inexpliqués - Jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux) - Fatigue extrême, essoufflement

⚠️ Vaccinations : Les vaccins vivants sont contre-indiqués pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

L'azathioprine existe principalement sous forme orale (88% des présentations) : - Comprimés pelliculés 25 mg et 50 mg - Comprimés pelliculés sécables 50 mg
- Suspension buvable 10 mg/mL (JAYEMPI) - Poudre pour solution injectable IV 50 mg (usage hospitalier uniquement)

Voie orale (première intention)

Transplantation d'organes - Adultes

La posologie habituelle est de 1 à 3 mg/kg/jour (généralement sans dépasser 150 mg/jour). La dose est adaptée selon la réponse clinique et la tolérance. Il convient d'attendre au moins 2 semaines entre chaque modification de posologie.

Maladies auto-immunes - Adultes

La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (sans dépasser 150 mg/jour) selon l'état clinique et la tolérance. La posologie d'entretien sera réduite au minimum compatible avec l'efficacité. Si aucune amélioration n'est observée dans les 6 mois, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Enfants

Les posologies sont similaires à celles de l'adulte. Les enfants en surpoids peuvent nécessiter des doses plus élevées avec surveillance étroite.

Voie injectable (usage hospitalier uniquement)

Cette voie est réservée à l'usage hospitalier lorsque la voie orale n'est pas praticable. Elle doit être abandonnée dès qu'un traitement oral peut être repris.

Ajustements posologiques

Patients avec déficit en enzyme TPMT

• Déficit partiel : réduction à 30-70% de la dose standard (1-1,5 mg/kg/jour)
• Déficit complet : réduction à 10% de la dose standard, 3 fois par semaine

Insuffisance rénale ou hépatique

Une réduction de posologie doit être envisagée avec surveillance renforcée.

Mode d'administration

Il est recommandé de prendre l'azathioprine avec de la nourriture en cas de troubles digestifs. La prise doit se faire au moins 1 heure avant ou 3 heures après l'ingestion de lait ou de produits laitiers.

Noms commerciaux et présentations

L'azathioprine est disponible sous plusieurs marques commerciales :

IMUREL (laboratoire Aspen Pharma) est le médicament princeps (d'origine). Plusieurs génériques sont disponibles, proposés à prix équivalent. Toutes les formes orales sont remboursées à 100% par l'Assurance Maladie.

Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1/10)

• Infections virales, fongiques et bactériennes (chez les patients transplantés)
• Leucopénie (diminution des globules blancs)
• Myélosuppression (diminution de la production de cellules sanguines)

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

• Thrombopénie (diminution des plaquettes)

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)

• Anémie, macrocytose (augmentation du volume des globules rouges)
• Hypersensibilité (réactions allergiques)
• Pancréatite (inflammation du pancréas)
• Infections diverses chez les patients non transplantés
• Troubles hépatiques : cholestase, hépatite, ictère

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

• Troubles sanguins graves : agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique
• Cancers : lymphomes, cancers de la peau, sarcomes, leucémies
• Alopécie (chute de cheveux)
• Atteintes hépatiques graves pouvant engager le pronostic vital

Très rares (< 1/10 000)

• Leucoencéphalopathie multifocale progressive (infection du cerveau)
• Lymphome hépatosplénique à cellules T (cancer rare mais grave)
• Syndromes cutanés sévères (Stevens-Johnson, Lyell)
• Colite, diverticulite, perforation intestinale

Fréquence indéterminée

• Pellagre (carence en vitamine B3)
• Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
• Hypertension portale, maladie vasculaire du foie

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Allergie à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine ou à l'un des excipients
• Association avec l'allopurinol ou le fébuxostat (inhibiteurs de xanthine oxydase)
• Vaccins vivants atténués (et pendant les 6 mois suivant l'arrêt)

Précautions particulières

• Intolérance au lactose : les comprimés contiennent du lactose
• Conduite automobile : pas d'effet connu sur la capacité à conduire
• Exposition solaire : protection solaire renforcée recommandée (risque de cancer de la peau)
• Contraception : mesures contraceptives recommandées jusqu'à 3 mois après l'arrêt chez les deux partenaires

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'azathioprine est tératogène chez l'animal et traverse le placenta. Chez l'humain : - Plusieurs centaines d'observations n'ont pas montré d'augmentation significative du risque de malformations majeures - Risques possibles : retard de croissance, accouchement prématuré, faible poids de naissance - Surveillance nécessaire : le nouveau-né peut présenter une anémie, leucopénie ou thrombopénie transitoires - Contraception recommandée : mesures contraceptives jusqu'à 3 mois après l'arrêt - Vaccins vivants chez le nouveau-né : à différer après 6 mois de vie par précaution

Allaitement

Les métabolites actifs passent en faible quantité dans le lait maternel mais ne sont pas détectables chez les nourrissons allaités. La décision d'allaiter doit être prise au cas par cas après évaluation du rapport bénéfice/risque, avec surveillance hématologique du nourrisson.

Recommandation : Toujours consulter un médecin avant toute prise pendant la grossesse ou l'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Associations contre-indiquées

• Inhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, fébuxostat) : risque d'intoxication mortelle
• Vaccins vivants atténués : risque de maladie vaccinale généralisée

Associations déconseillées

• Phénytoïne, fosphénytoïne : risque de convulsions ou perte d'efficacité
• Ribavirine : majoration des effets indésirables graves

Précautions d'emploi

• Anticoagulants (AVK) : surveillance renforcée de l'INR
• Dérivés de l'acide aminosalicylique (mésalazine, sulfasalazine) : majoration du risque de toxicité sanguine
• Curares : interaction avec les myorelaxants (information importante pour les anesthésistes)

Interactions alimentaires

• Lait et produits laitiers : prendre l'azathioprine 1h avant ou 3h après leur consommation

Évaluation par la HAS

La spécialité IMUREL (laboratoire Aspen Pharma) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : "Le service médical rendu par IMUREL reste important dans les indications de l'AMM"
• Référence : Dossier CT n°14538

Cette évaluation confirme l'importance thérapeutique de cette spécialité dans ses indications autorisées.

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