Xanthomatose cérébrotendineuse : signes, diagnostic, traitement et suivi

La xanthomatose cérébrotendineuse, ou CTX, est une maladie génétique rare du stockage des lipides qui entraîne notamment une accumulation anormale de cholestanol dans plusieurs tissus. [2] Elle peut toucher successivement l'appareil digestif, les yeux, les tendons et le système nerveux, avec des manifestations qui apparaissent parfois à des périodes très différentes de la vie. [1] [3] Une diarrhée chronique dès l'enfance, des cataractes précoces, des xanthomes tendineux et une atteinte neurologique progressive constituent les manifestations classiques, mais leur présence et leur sévérité varient d'une personne à l'autre. [1] [3] Le diagnostic précoce est important, car un traitement commencé suffisamment tôt peut ralentir l'évolution et prévenir certaines atteintes neurologiques. [3]

Comment la maladie se manifeste-t-elle au cours de la vie ?

Les premiers signes peuvent être une diarrhée chronique débutant pendant la petite enfance ou une cholestase néonatale, c'est-à-dire une perturbation de l'écoulement de la bile chez le nouveau-né. [1] Une cataracte, souvent bilatérale, peut apparaître pendant l'enfance et constitue fréquemment le premier signe reconnu. [1] [2] Les xanthomes sont des dépôts tissulaires qui deviennent surtout visibles au niveau des tendons pendant l'adolescence ou au début de l'âge adulte. [1] [2] Ils siègent notamment sur les tendons d'Achille, les tendons extenseurs des coudes et des mains, les tendons rotuliens ou certains tendons du cou. [1]

L'atteinte neurologique apparaît généralement plus tard et peut progresser avec le temps. [1] [2] Elle peut associer une raideur liée à la spasticité, des troubles de l'équilibre ou de la coordination, une neuropathie périphérique, une dystonie, des crises d'épilepsie ou un syndrome parkinsonien. [1] [2] Des difficultés d'apprentissage ou une atteinte cognitive peuvent exister tôt, tandis qu'une détérioration progressive des capacités intellectuelles peut survenir à l'âge adulte. [1] Des changements du comportement, une agitation, une dépression, des hallucinations ou d'autres troubles psychiatriques sont également décrits. [1]

Quelle est la cause de la xanthomatose cérébrotendineuse ?

La CTX est causée par deux variants pathogènes du gène CYP27A1, qui code une enzyme participant à la synthèse des acides biliaires. [1] [3] Le déficit enzymatique diminue la production de certains acides biliaires et favorise l'augmentation du cholestanol, d'intermédiaires des acides biliaires et d'alcools biliaires. [2] [3] Ces anomalies métaboliques expliquent l'accumulation de produits lipidiques dans différents organes, notamment le cerveau, les tendons et les yeux. [2]

La transmission est autosomique récessive, ce qui signifie que la maladie est liée à des variants pathogènes présents sur les deux copies du gène. [1] [3] Lorsque les deux parents sont porteurs hétérozygotes d'un variant familial de CYP27A1, chaque frère ou sœur d'une personne atteinte a, dès la conception, un risque de 25 % d'être atteint et de 50 % d'être porteur. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic est envisagé devant une association évocatrice de manifestations digestives, oculaires, tendineuses, neurologiques ou psychiatriques. [1] [2] Le bilan biochimique peut mettre en évidence une concentration élevée de cholestanol dans le plasma alors que la concentration de cholestérol est normale ou basse. [1] [2] D'autres anomalies possibles sont une diminution de l'acide chénodésoxycholique et une augmentation des alcools biliaires ou de leurs dérivés. [1] [3] L'identification de deux variants pathogènes de CYP27A1 par analyse génétique moléculaire permet d'établir le diagnostic chez une personne présentant des éléments évocateurs. [1]

Une IRM cérébrale peut apporter des informations complémentaires en montrant notamment des anomalies de la substance blanche, des noyaux dentelés du cervelet ou une atrophie cérébrale et cérébelleuse. [2] La présence d'un xanthome tendineux ne suffit pas à elle seule à identifier la CTX, car des xanthomes peuvent aussi être observés dans la sitostérolémie ou l'hypercholestérolémie familiale. [2] La sitostérolémie peut également associer des xanthomes à une atteinte cardiovasculaire ou hématologique, tandis que l'hypercholestérolémie familiale est caractérisée par une élévation du cholestérol LDL et des antécédents possibles d'athérosclérose précoce. [2]

Quels sont les principes du traitement ?

Le traitement spécifique décrit dans les synthèses cliniques repose sur l'acide chénodésoxycholique, ou CDCA, administré au long cours. [1] [2] Ce traitement normalise les concentrations de cholestanol dans le plasma et le liquide cérébrospinal et peut améliorer certains résultats neurophysiologiques. [1] Lorsqu'il est commencé précocement, il peut ralentir la progression de la maladie et prévenir certaines de ses principales manifestations. [3] Un traitement tardif ne garantit pas la disparition des atteintes neurologiques déjà installées. [2] [3]

Les crises d'épilepsie, la spasticité et le syndrome parkinsonien font l'objet de traitements symptomatiques adaptés à chaque manifestation. [1] Une extraction de la cataracte peut être nécessaire lorsque l'atteinte oculaire le justifie. [1] [2] Certaines synthèses mentionnent l'emploi de statines seules ou associées au CDCA pour diminuer le cholestanol, mais elles signalent aussi un risque de lésion musculaire et recommandent la prudence. [1]

Quel suivi est décrit ?

La surveillance décrite comprend chaque année le dosage plasmatique du cholestanol ainsi qu'une évaluation neurologique et neuropsychologique. [1] Elle comprend également une IRM cérébrale, une échocardiographie et une évaluation de la densité osseuse. [1] La maladie peut s'accompagner d'ostéoporose et d'un risque accru de fractures, ce qui explique l'attention portée à la santé osseuse. [2]

Dans une famille concernée, la détermination du statut génétique des proches à risque peut identifier des personnes encore asymptomatiques susceptibles de bénéficier d'un traitement et d'une surveillance précoces. [1] Lorsque les deux variants familiaux de CYP27A1 sont connus, la recherche d'un statut de porteur ainsi que des tests prénataux ou préimplantatoires sont techniquement possibles. [1]