Troubles du développement sexuel : définition, manifestations et principales distinctions

Les troubles ou différences du développement sexuel, souvent désignés par le sigle DSD, forment un ensemble de situations congénitales dans lesquelles le développement chromosomique, gonadique ou anatomique du sexe est atypique. [2] [3] [4] Il ne s’agit donc pas d’une maladie unique, mais d’une famille très diverse dont les manifestations, les mécanismes génétiques et les conséquences varient selon le sous-type. [2] [3] Les manifestations décrites dans cette famille comprennent notamment des organes génitaux atypiques, une variation chromosomique, une anomalie du développement des gonades, un déséquilibre hormonal, une puberté atypique ou une infertilité. [2]

Une famille de situations aux présentations très différentes

Certains DSD sont repérés à la naissance en raison d’un aspect atypique des organes génitaux, tandis que d’autres se manifestent plus tard par une puberté inhabituelle, un trouble hormonal ou une infertilité. [2] [1] Les DSD 46,XY regroupent des situations observées chez des personnes ayant un caryotype 46,XY, avec un aspect des organes génitaux externes pouvant aller d’une apparence féminine complète à différents degrés de sous-virilisation. [4] Les signes rapportés dans certaines formes 46,XY comprennent notamment l’hypospadias, la cryptorchidie, un micropénis ou des organes génitaux ambigus. [4] À l’inverse, un trouble testiculaire 46,XX correspond à la présence de tissu testiculaire chez une personne dont le caryotype est 46,XX. [1] [3]

Quels mécanismes peuvent intervenir ?

Les causes des DSD sont hétérogènes et peuvent faire intervenir des variants génétiques, une dérégulation de gènes du développement sexuel ou des influences hormonales prénatales. [2] [3] Les voies concernées participent notamment à la détermination des gonades, à la fabrication des hormones stéroïdes ou à l’action de ces hormones sur le développement des organes génitaux. [2] [4] Le gène SRY joue un rôle majeur dans l’initiation du développement testiculaire en activant notamment SOX9 pendant le développement embryonnaire. [2] [3] Une présence atypique de SRY chez une personne 46,XX ou une altération de son fonctionnement chez une personne 46,XY peut ainsi conduire à des formes différentes de DSD. [3] D’autres gènes, dont SOX9 et NR5A1, participent aussi à la différenciation des gonades et peuvent être impliqués dans des formes 46,XX ou 46,XY. [3] Dans certaines formes 46,XY, une anomalie de la synthèse ou de l’action des androgènes perturbe le développement des organes génitaux internes ou externes. [4]

L’exemple du trouble testiculaire 46,XX non syndromique

Le trouble testiculaire 46,XX non syndromique associe un caryotype 46,XX, deux testicules, une absence de structures müllériennes et l’absence des autres anomalies congénitales ou neurodéveloppementales caractérisant une forme syndromique. [1] Les organes génitaux externes peuvent avoir un aspect masculin habituel ou être ambigus. [1] La majorité des personnes décrites dans cette synthèse sont diagnostiquées après la puberté, notamment devant de petits testicules, une gynécomastie et une infertilité due à une absence de spermatozoïdes. [1] Une minorité est repérée dès la naissance en raison d’organes génitaux ambigus. [1] Sans prise en charge, un déficit en testostérone peut avoir des conséquences chez les personnes atteintes de cette forme. [1]

Comment le diagnostic est-il établi dans cette forme 46,XX ?

Pour le trouble testiculaire 46,XX non syndromique, le diagnostic repose sur l’association des constatations cliniques, d’un bilan endocrinien et d’une analyse cytogénétique. [1] Le bilan hormonal montre habituellement un hypogonadisme hypergonadotrope, c’est-à-dire une production insuffisante d’hormones testiculaires malgré une stimulation accrue par les hormones qui commandent les gonades. [1] L’étude cytogénétique met en évidence le caryotype 46,XX, puis des analyses génétiques peuvent rechercher SRY ou d’autres anomalies moléculaires impliquées. [1] Environ quatre personnes sur cinq atteintes de cette forme sont porteuses de SRY, tandis que des anomalies de SOX3, SOX9, NR5A1 ou WT1 font partie des causes décrites lorsque SRY est absent. [1]

Principes de traitement et de suivi du trouble testiculaire 46,XX

Dans le trouble testiculaire 46,XX non syndromique, le traitement hormonal vise à prendre en charge le déficit en testostérone et doit être adapté progressivement à la situation de la personne. [1] Une chirurgie de réduction mammaire peut être envisagée si la gynécomastie reste gênante après le traitement substitutif. [1] L’hypospadias, la cryptorchidie et la diminution de la densité osseuse relèvent chacun d’une prise en charge adaptée à la manifestation présente. [1] La synthèse clinique recommande aussi d’anticiper un éventuel besoin de soutien psychologique. [1]

Le suivi décrit comprend la croissance ainsi que, à l’adolescence et à l’âge adulte, l’humeur, l’énergie, la libido, la fonction érectile, l’acné, la sensibilité mammaire et l’évolution d’une gynécomastie. [1] Sous traitement substitutif, la surveillance porte notamment sur la testostérone sanguine, l’hématocrite, le bilan lipidique et la fonction hépatique. [1] Une évaluation de la densité osseuse est également prévue après la puberté, avec une surveillance plus rapprochée lorsqu’une ostéopénie a été identifiée. [1] La source consultée indique que le cancer de la prostate connu ou suspecté et le cancer du sein constituent des contre-indications au traitement substitutif par testostérone. [1] Elle déconseille également la méthyltestostérone et la fluoxymestérone par voie orale en raison de leur toxicité pour le foie. [1]

Conseil génétique et limites des traitements émergents

Dans le trouble testiculaire 46,XX non syndromique, le mode de transmission et le risque de récurrence dans la famille dépendent de l’anomalie moléculaire identifiée et du statut génétique des parents. [1] Les formes 46,XX positives pour SRY sont généralement dues à un événement génétique nouveau et ne sont habituellement pas héritées. [1] Certaines anomalies de NR5A1 ou de la région de SOX9 peuvent toutefois suivre une transmission autosomique dominante, avec une expression variable selon les personnes. [1] Les approches de thérapie génique appliquées aux DSD restent à un stade expérimental et ne constituent pas un traitement clinique établi. [3]