Troubles du développement sexuel 46,XY : comprendre le déficit en 5-alpha-réductase de type 2

Les troubles du développement sexuel 46,XY correspondent à plusieurs situations pouvant modifier le développement des caractères sexuels chez une personne dont le caryotype est 46,XY. [1] Le déficit en 5-alpha-réductase de type 2 lié au gène SRD5A2 est l'une de ces situations et ne représente donc pas à lui seul l'ensemble des troubles du développement sexuel 46,XY. [1] Cette affection génétique perturbe la transformation de la testostérone en dihydrotestostérone, une hormone impliquée dans le développement des organes génitaux externes masculins. [1]

Quelle est l'origine du déficit en 5-alpha-réductase de type 2 ?

Le gène SRD5A2 permet normalement la production de la 5-alpha-réductase de type 2, une enzyme qui convertit notamment la testostérone en dihydrotestostérone. [1] Des variants de SRD5A2 entraînant une perte de fonction peuvent réduire cette conversion et provoquer des anomalies variables de masculinisation. [1] Le déficit décrit dans la source est une affection héréditaire autosomique récessive, ce qui signifie que les deux copies du gène sont généralement concernées. [1] La mère ou une sœur d'une personne atteinte peut porter un variant pathogène sans présenter de manifestation clinique. [1]

Quels signes peuvent être observés ?

Les manifestations du déficit en 5-alpha-réductase de type 2 forment un spectre très large chez les personnes ayant un caryotype 46,XY. [1] L'aspect des organes génitaux externes peut être féminin ou montrer une masculinisation incomplète. [1] Les manifestations rapportées comprennent notamment un pénis de petite taille, un hypospadias, un scrotum divisé ou des testicules qui ne sont pas descendus dans le scrotum. [1] Les gonades peuvent se trouver dans l'abdomen, dans le canal inguinal ou dans le scrotum. [1] Une hypoplasie de la prostate, une pilosité faciale ou corporelle peu développée et une altération de la production des spermatozoïdes ont également été décrites. [1] La présence d'un seul de ces signes ne permet pas d'identifier sa cause, car l'étude concerne une affection particulière au sein des troubles du développement sexuel 46,XY. [1]

Comment le diagnostic est-il exploré ?

Dans l'étude disponible, le diagnostic clinique reposait d'abord sur l'examen physique des personnes présentant un trouble du développement sexuel 46,XY. [1] Le séquençage du gène SRD5A2 a ensuite servi à rechercher des variants susceptibles d'expliquer le déficit enzymatique. [1] Les examens génétiques peuvent contribuer au diagnostic lorsque les constatations cliniques et endocriniennes ne suffisent pas à déterminer la cause d'un trouble du développement sexuel 46,XY. [1] Des études antérieures citées par les auteurs décrivent, dans le déficit en 5-alpha-réductase de type 2, une testostérone normale associée à une dihydrotestostérone diminuée et à un rapport testostérone sur dihydrotestostérone élevé. [1] L'étude elle-même n'a toutefois pas réalisé d'analyses hormonales, ce qui limite les conclusions qu'elle permet de tirer sur la stratégie diagnostique complète. [1]

Un variant de SRD5A2 signifie-t-il toujours qu'il existe une maladie ?

La découverte d'un variant génétique dans SRD5A2 ne signifie pas automatiquement que ce variant est responsable des manifestations observées. [1] Dans cette étude, certains variants modifiant la séquence de la protéine étaient associés aux patients présentant un déficit en 5-alpha-réductase de type 2. [1] À l'inverse, deux variants synonymes, qui ne modifiaient pas directement la séquence en acides aminés de la protéine, ont été considérés comme neutres dans les sujets témoins étudiés. [1] Le variant p.A49T a été trouvé à la fois chez des sujets sans trouble du développement sexuel et chez un patient, et sa signification dans ce contexte reste incertaine malgré une classification bénigne rapportée. [1] L'interprétation doit donc mettre en relation le variant, les manifestations cliniques et les éventuelles données biologiques ou fonctionnelles. [1]

Quelles conséquences sont documentées ?

Une altération de la production des spermatozoïdes peut faire partie du tableau clinique du déficit en 5-alpha-réductase de type 2. [1] La cryptorchidie, c'est-à-dire l'absence d'un ou des deux testicules dans le scrotum, est également associée à une altération de la fertilité masculine à l'âge adulte. [1] La diversité des manifestations et des résultats génétiques rend le diagnostic et le conseil génétique complexes. [1]

Quelles sont les limites des informations disponibles ?

L'étude disponible porte sur six patients mexicains déjà diagnostiqués avec un déficit en 5-alpha-réductase de type 2 et ne décrit pas toutes les causes possibles des troubles du développement sexuel 46,XY. [1] Elle étudie principalement des variants du gène SRD5A2 et leurs effets moléculaires, sans présenter une prise en charge clinique complète. [1] Ses résultats ne permettent donc pas de déterminer à eux seuls les soins adaptés à une personne ni d'interpréter isolément un résultat génétique individuel. [1]