Syndrome LEOPARD : signes, diagnostic, prise en charge et suivi

Le syndrome LEOPARD est l'ancienne dénomination du syndrome de Noonan avec lentigines multiples, une maladie génétique pouvant associer des taches pigmentées, une atteinte cardiaque, une petite taille, une déformation du thorax et des particularités du visage. [1] Le terme « syndrome de Noonan avec lentigines multiples » est aujourd'hui préféré, car l'appellation LEOPARD n'est plus considérée comme appropriée dans la synthèse clinique de référence utilisée ici. [1] L'absence de lentigines, notamment chez un jeune enfant, n'exclut pas la maladie puisque ces lésions apparaissent souvent après quatre ou cinq ans et que certaines personnes atteintes n'en développent pas. [1]

Quels sont les principaux signes du syndrome ?

Les lentigines sont de petites macules plates, brun foncé à noires, dispersées surtout sur le visage, le cou et la partie supérieure du tronc, tandis que les muqueuses sont généralement épargnées. [1] Lorsqu'elles apparaissent, elles peuvent devenir progressivement très nombreuses jusqu'à la puberté. [1] Des taches café-au-lait peuvent également être présentes et précéder les lentigines. [1] Ces lésions pigmentées ne suffisent toutefois pas, à elles seules, à établir le diagnostic du syndrome. [1]

Une atteinte cardiaque est rapportée chez environ 85 % des personnes atteintes. [1] La cardiomyopathie hypertrophique, qui correspond à un épaississement anormal du muscle cardiaque, est l'une des atteintes les plus caractéristiques et peut apparaître dès la petite enfance puis progresser. [1] Une sténose de la valve pulmonaire, des anomalies plus rares d'autres valves ou des troubles de la conduction visibles à l'électrocardiogramme peuvent aussi être observés. [1]

La croissance après la naissance peut être ralentie, mais toutes les personnes atteintes ne présentent pas une petite taille. [1] Une déformation du thorax en creux ou en saillie est fréquente et entraîne le plus souvent une gêne principalement esthétique. [1] Les particularités du visage peuvent comprendre des yeux largement espacés, des paupières tombantes, des oreilles basses ou tournées vers l'arrière et un cou court. [1] Ces traits peuvent devenir moins visibles à l'âge adulte. [1]

Une perte auditive neurosensorielle est décrite chez environ une personne atteinte sur cinq. [1] Une déficience intellectuelle, généralement légère, est rapportée chez environ 30 % des personnes, mais elle n'est pas constante. [1] Une hypotonie du nouveau-né peut s'accompagner d'un retard du développement psychomoteur, tandis que les crises convulsives et les troubles du spectre de l'autisme sont décrits comme peu fréquents. [1] Chez les garçons, une cryptorchidie, c'est-à-dire un testicule non descendu dans le scrotum, est présente chez environ un tiers des personnes atteintes. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic repose sur l'association des manifestations cliniques, les antécédents familiaux et, lorsqu'elle est concluante, l'analyse génétique moléculaire. [1] Les critères cliniques proposés retiennent des lentigines multiples associées à au moins deux autres manifestations cardinales parmi une atteinte cardiaque, une croissance insuffisante, une déformation du thorax et des particularités faciales. [1] En l'absence de lentigines, ces critères nécessitent trois autres manifestations cardinales ainsi qu'un parent du premier degré atteint. [1] Ces critères doivent être interprétés médicalement et ne permettent pas de conclure soi-même à partir d'une tache cutanée ou d'un signe isolé. [1]

Le diagnostic moléculaire peut être établi chez une personne présentant des signes évocateurs lorsqu'un variant pathogène hétérozygote est identifié dans l'un des gènes BRAF, MAP2K1, PTPN11 ou RAF1. [1] Un variant de signification incertaine dans l'un de ces gènes ne confirme ni n'exclut le diagnostic. [1] Selon les signes et l'histoire familiale, l'étude peut utiliser un panel de plusieurs gènes ou une analyse plus large de l'exome ou du génome. [1]

Le syndrome de Noonan avec lentigines multiples partage certains signes avec le syndrome de Noonan classique et le syndrome cardio-facio-cutané, mais ces maladies forment un ensemble clinique variable plutôt qu'une seule présentation uniforme. [1] Par rapport au syndrome de Noonan classique, une surdité et une profusion de lentigines ou de taches café-au-lait sont davantage évocatrices du syndrome de Noonan avec lentigines multiples. [1] D'autres maladies génétiques peuvent associer une petite taille, une cardiopathie, des particularités faciales ou des anomalies pigmentaires, ce qui justifie une évaluation globale plutôt qu'un diagnostic fondé sur la peau seule. [1]

Quels bilans sont réalisés après le diagnostic ?

Le bilan initial vise à rechercher les différentes atteintes possibles afin d'adapter les soins à la situation de chaque personne. [1] L'évaluation cardiaque comprend notamment une échocardiographie pour rechercher une malformation ou une cardiomyopathie hypertrophique et un électrocardiogramme pour étudier la conduction électrique. [1] Une évaluation de l'audition, un examen ophtalmologique, la mesure de la croissance et une appréciation du développement moteur, cognitif et du langage font également partie des évaluations proposées. [1] L'examen recherche aussi une cryptorchidie chez les garçons ainsi que d'éventuelles anomalies de la colonne vertébrale ou de la cage thoracique. [1] Lorsqu'un syndrome de Noonan avec lentigines multiples est suspecté chez une personne ou un apparenté, une évaluation cardiologique avec échocardiographie est recommandée par la synthèse clinique utilisée. [1]

Quels sont les principes du traitement ?

Il n'existe pas de traitement unique du syndrome : la prise en charge cible les manifestations présentes chez chaque personne. [1] La cardiomyopathie hypertrophique et les malformations cardiaques relèvent des traitements cardiologiques ou chirurgicaux habituellement employés pour ces atteintes. [1] Une aide auditive peut être utile en cas de perte d'audition, tandis que les anomalies oculaires, les crises convulsives et les anomalies génito-urinaires reçoivent une prise en charge adaptée à leur nature. [1] Lorsqu'un retard moteur, des difficultés de motricité fine ou un retard de parole sont présents, la kinésithérapie, l'ergothérapie ou l'orthophonie peuvent être proposées selon les besoins. [1]

Un traitement par hormone de croissance peut être envisagé pour une petite taille, mais les données propres à ce syndrome manquent. [1] En présence d'une cardiomyopathie hypertrophique, l'hormone de croissance peut être contre-indiquée et ne doit être envisagée qu'avec une grande prudence après évaluation cardiaque. [1] Certaines activités physiques peuvent également devoir être limitées chez les personnes ayant une cardiomyopathie hypertrophique afin de réduire le risque de mort subite cardiaque. [1]

Comment le suivi est-il organisé ?

Le suivi porte notamment sur la croissance, l'examen cardiaque, l'audition, l'apparition de manifestations neurologiques et les besoins liés au développement ou à la scolarité. [1] La synthèse clinique américaine utilisée ici propose une échocardiographie annuelle jusqu'à l'âge de trois ans, puis à cinq et dix ans, ou plus souvent si la situation clinique le justifie ; ce calendrier indicatif doit être adapté individuellement par l'équipe médicale. [1] Elle propose également une évaluation auditive au moins annuelle pendant la petite enfance et l'enfance, ou selon les besoins cliniques. [1] Un examen ophtalmologique est indiqué lorsqu'une anomalie oculaire ou des mouvements anormaux des yeux sont constatés. [1]

Chez une femme atteinte, l'état cardiaque doit être surveillé pendant la grossesse. [1] Une cardiomyopathie hypertrophique ou une atteinte valvulaire peut augmenter le risque d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, particulièrement aux deuxième et troisième trimestres. [1]

Comment la maladie se transmet-elle dans la famille ?

Le syndrome de Noonan avec lentigines multiples se transmet sur un mode autosomique dominant. [1] Chaque enfant d'une personne atteinte a une probabilité de 50 % d'hériter du variant pathogène familial. [1] La maladie peut aussi résulter d'un variant apparu de novo, c'est-à-dire non retrouvé auparavant dans la famille. [1] Lorsqu'un variant familial est connu, un test moléculaire peut préciser le statut génétique des apparentés à risque. [1] Si aucun variant familial n'est connu, l'évaluation des apparentés repose sur un examen clinique attentif aux manifestations du syndrome, complété par une évaluation cardiologique avec échocardiographie lorsque le syndrome est suspecté. [1]