Syndrome de Noonan : signes, diagnostic, traitements et suivi

Le syndrome de Noonan est une maladie génétique présente dès la naissance, susceptible d’affecter la croissance, le cœur, l’apparence du visage et plusieurs autres organes. [2] Ses manifestations sont très variables d’une personne à l’autre et peuvent être discrètes ou plus sévères. [2] Le syndrome peut donc être reconnu chez un nourrisson présentant une malformation congénitale ou seulement plus tard, lorsque certains signes deviennent plus visibles. [2] Il concerne les filles comme les garçons et surviendrait chez environ une personne sur 1 000 à 2 500. [1] [2]

Quels sont les signes du syndrome de Noonan ?

Les traits physiques fréquemment décrits comprennent des yeux écartés, des oreilles implantées bas, des paupières tombantes, un cou court ou palmé et un palais très arqué. [1] [2] Ces traits peuvent être légers et leur aspect évolue avec l’âge. [2] Une petite taille est fréquente, la croissance pouvant ralentir pendant l’enfance alors que le poids et la taille de naissance étaient normaux. [2] Une déformation de la cage thoracique, telle qu’un thorax creux ou saillant, ainsi que d’autres anomalies du squelette peuvent également être présentes. [2]

Les atteintes cardiaques congénitales les plus caractéristiques sont le rétrécissement de la valve pulmonaire et la cardiomyopathie hypertrophique, qui correspond à un épaississement anormal du muscle cardiaque. [2] Leur sévérité est variable et influence fortement l’état de santé à long terme. [2] Des troubles de l’audition ou de la vision peuvent s’y associer. [1] [2] Certains nourrissons rencontrent aussi des difficultés d’alimentation, tandis que des retards du langage ou des acquisitions motrices peuvent apparaître pendant l’enfance. [2] Les capacités intellectuelles sont variables, avec parfois des difficultés d’attention, de mémoire, de langage ou de vitesse de traitement des informations. [2]

La puberté peut être retardée chez les filles comme chez les garçons. [1] [2] Chez les garçons, un ou deux testicules peuvent ne pas être descendus dans le scrotum, ce qui est appelé cryptorchidie. [1] [2] La fertilité masculine peut être diminuée, alors que la fertilité féminine est généralement préservée. [1] [2] Des anomalies lymphatiques peuvent provoquer un gonflement de certaines parties du corps, et des troubles de la coagulation peuvent favoriser les ecchymoses ou les saignements. [2]

Quelle est l’origine génétique du syndrome ?

Le syndrome de Noonan appartient aux RASopathies, un groupe de maladies génétiques liées à une perturbation de la voie de signalisation RAS-MAPK, importante pour la croissance et le développement des cellules. [2] Plusieurs gènes peuvent être en cause, notamment PTPN11, SOS1, RAF1 et RIT1. [2] Le syndrome suit le plus souvent une transmission autosomique dominante, ce qui signifie qu’un parent atteint peut transmettre la variation génétique à chacun de ses enfants. [2] Il peut aussi résulter d’une variation génétique nouvelle, dite de novo, sans que l’un des parents soit porteur de cette variation. [1] [2] Un conseil génétique permet d’expliquer le mode de transmission et d’évaluer la situation propre à la personne et à sa famille. [2]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic est d’abord évoqué à partir de l’examen clinique, des antécédents familiaux et de l’association de plusieurs manifestations caractéristiques. [2] Une analyse génétique réalisée sur un prélèvement sanguin peut confirmer le diagnostic moléculaire. [1] [2] Après le diagnostic, l’évaluation initiale recherche les atteintes des différents organes susceptibles d’être concernés. [2] Elle peut comprendre un examen cardiaque avec échocardiographie et électrocardiogramme, des bilans de la vision et de l’audition, une échographie rénale, un bilan de coagulation et une évaluation du développement. [2]

Aucun signe isolé ne suffit à reconnaître le syndrome, car une petite taille, une malformation cardiaque ou un retard du développement peuvent avoir de nombreuses autres causes. [2] Le syndrome de Turner peut présenter une petite taille et un cou palmé, mais il est lié à une anomalie du chromosome X et ne concerne que les personnes de sexe féminin. [2] D’autres RASopathies, comme le syndrome cardio-facio-cutané, le syndrome de Costello ou le syndrome de Noonan avec lentigines multiples, partagent certains signes mais constituent des maladies distinctes. [2] Le trouble apparenté au syndrome de Noonan avec cheveux anagènes lâches est également une RASopathie distincte, caractérisée notamment par des cheveux pouvant être retirés facilement et sans douleur. [3]

Quels sont les principes du traitement ?

Il n’existe pas de traitement permettant de faire disparaître la cause génétique du syndrome de Noonan. [1] [2] La prise en charge vise à traiter les manifestations présentes et doit être adaptée aux organes atteints et à leur sévérité. [2] Une malformation cardiaque peut nécessiter une surveillance spécialisée et, dans certains cas, une correction chirurgicale. [1] [2] Les difficultés d’audition, de vision, d’alimentation, de langage ou de développement justifient des évaluations et des aides ciblées lorsqu’elles sont présentes. [2] Chez un garçon présentant une cryptorchidie persistante, une intervention destinée à placer le testicule dans le scrotum peut réduire le risque ultérieur de cancer du testicule. [2]

Une petite taille peut conduire à une évaluation spécialisée afin de discuter un éventuel traitement par hormone de croissance. [1] [2] La majorité des études citées dans une synthèse clinique n’a pas montré d’augmentation des tumeurs sous hormone de croissance, mais les données à long terme spécifiquement conçues pour étudier ce risque restent insuffisantes. [2] Le syndrome lui-même étant associé à une prédisposition à certaines tumeurs, la décision et la surveillance de ce traitement doivent être individualisées. [2] [4] Il n’existe pas de consensus international général sur un dépistage systématique des cancers pour toutes les personnes atteintes du syndrome de Noonan. [4] Chez certains garçons, un traitement hormonal par testostérone peut être envisagé en fonction du développement pubertaire et testiculaire. [1]

Quel suivi est nécessaire ?

Le suivi est multidisciplinaire parce que le syndrome peut concerner simultanément plusieurs organes. [2] La surveillance cardiaque reste importante même lorsqu’aucune anomalie n’a été initialement identifiée. [2] Des contrôles de l’audition et de la vision sont recommandés au cours de l’enfance. [1] [2] La croissance, la puberté, le développement, les apprentissages, la coagulation, les reins et le squelette peuvent également nécessiter une évaluation selon les manifestations observées. [2] La nature et la fréquence des contrôles dépendent notamment de l’âge, du gène concerné et des atteintes déjà diagnostiquées. [2] [4]

Certaines variations génétiques associées au syndrome exposent davantage aux maladies myéloprolifératives de l’enfant, dont la leucémie myélomonocytaire juvénile. [2] [4] Les publications ne recommandent toutefois pas le même dépistage pour toutes les variations génétiques, ce qui rend nécessaire une appréciation spécialisée du risque individuel. [4] L’évolution générale dépend surtout de la sévérité des atteintes associées, en particulier des malformations cardiaques. [2] De nombreuses personnes peuvent néanmoins avoir une espérance de vie moyenne avec peu de complications importantes. [2]