Syndrome d’hyper-IgM lié à l’X : mécanisme, diagnostic, risques et traitements

Le syndrome d’hyper-IgM lié à l’X est un déficit immunitaire primitif dans lequel un défaut génétique perturbe la coopération entre certains lymphocytes T et les lymphocytes B. [1] Les lymphocytes B produisent alors principalement des immunoglobulines M, tandis que les autres catégories d’immunoglobulines sont diminuées ou absentes. [1] Cette anomalie expose notamment à des infections bactériennes répétées et à certaines infections opportunistes dès l’enfance. [1]

Pourquoi les défenses immunitaires fonctionnent-elles moins bien ?

La plupart des syndromes d’hyper-IgM sont liés à l’X et résultent de mutations d’un gène du chromosome X qui code la protéine CD154, également appelée ligand de CD40. [1] Cette protéine se trouve normalement à la surface des lymphocytes T auxiliaires activés. [1] Son interaction avec les lymphocytes B leur permet normalement de passer de la production d’IgM à celle d’IgG, d’IgA ou d’IgE. [1] Lorsque le ligand de CD40 n’est pas fonctionnel, ce changement de catégorie d’immunoglobulines ne s’effectue pas correctement. [1] La maladie associe ainsi une atteinte de l’immunité humorale, assurée notamment par les anticorps, et de l’immunité cellulaire. [1]

Le syndrome lié à l’X n’est pas la seule forme d’hyper-IgM

Le terme « syndrome d’hyper-IgM » désigne une famille de déficits immunitaires et ne se limite pas à la forme liée au chromosome X. [1] Il existe également des formes autosomiques récessives, dont une forme liée à des mutations de CD40 qui présente des manifestations proches de celles du syndrome lié à l’X. [1] D’autres formes autosomiques récessives touchent directement les lymphocytes B et peuvent s’accompagner d’un taux d’IgM beaucoup plus élevé, d’une augmentation du volume des tissus lymphoïdes ou de troubles auto-immuns. [1] La distinction entre ces formes repose donc sur l’ensemble des manifestations, les examens immunologiques et l’analyse génétique. [1]

Quelles manifestations peuvent faire évoquer la maladie ?

Dans la forme liée à l’X, des infections bactériennes produisant du pus peuvent récidiver au niveau des sinus et des poumons pendant les deux premières années de vie. [1] Une pneumonie due au micro-organisme opportuniste Pneumocystis jirovecii apparaît souvent au cours de la petite enfance. [1] Une diarrhée chronique peut également contribuer à faire suspecter un syndrome d’hyper-IgM. [1] La sensibilité à l’infection digestive par Cryptosporidium peut être augmentée dans la forme liée à l’X. [1] Certains patients présentent une neutropénie sévère, c’est-à-dire une diminution importante de globules blancs appelés neutrophiles. [1] Le tissu lymphoïde peut être très peu développé en raison du défaut d’activation des lymphocytes B. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic est d’abord suspecté devant des manifestations compatibles, telles que des infections sinusales ou pulmonaires répétées et une diarrhée chronique. [1] Le dosage sanguin des immunoglobulines recherche un taux d’IgM normal ou élevé associé à une diminution ou à une absence des autres immunoglobulines. [1] Ce profil biologique oriente le diagnostic mais ne suffit pas, à lui seul, à identifier la forme génétique en cause. [1] Une cytométrie en flux permet d’étudier l’expression du ligand de CD40 à la surface des lymphocytes T. [1] Lorsque cela est possible, des tests génétiques confirment le diagnostic. [1] Les apparentés d’une personne atteinte doivent être testés s’ils présentent un tableau clinique compatible avec la maladie. [1]

Quels sont les principes du traitement ?

Le traitement habituel comprend une substitution par immunoglobulines afin d’apporter les anticorps qui manquent. [1] Dans la forme liée à l’X ou en cas de mutation de CD40, un traitement prophylactique par triméthoprime-sulfaméthoxazole est administré pour prévenir les infections à Pneumocystis jirovecii. [1] Des précautions environnementales sont aussi prises pour réduire le risque d’infection par Cryptosporidium. [1] Une neutropénie sévère peut être traitée par un facteur stimulant la production des granulocytes appelé G-CSF. [1] La transplantation de cellules souches hématopoïétiques constitue une option susceptible de guérir la maladie. [1] La source la présente comme préférable lorsqu’un frère ou une sœur compatible pour le système HLA est disponible, en raison du pronostic défavorable de la maladie. [1]

Quels risques justifient une prise en charge prolongée ?

La répétition des infections bactériennes et la survenue d’infections opportunistes rendent l’évolution de la maladie potentiellement grave. [1] Chez les patients qui vivent plus longtemps avec la maladie, une cirrhose ou des lymphomes B peuvent apparaître. [1] Ces risques s’ajoutent à la possibilité d’une neutropénie sévère et aux complications des infections répétées. [1]