Syndrome de Smith-Lemli-Opitz : manifestations, diagnostic, soins et suivi

Le syndrome de Smith-Lemli-Opitz, ou SLOS, est un syndrome congénital associant à des degrés variables des anomalies physiques, des difficultés de croissance et des troubles du développement. [2] Il est provoqué par un déficit de l’enzyme 7-déhydrocholestérol réductase, qui perturbe la fabrication du cholestérol. [2] Sa présentation est très variable : certaines personnes ont plusieurs malformations et une déficience intellectuelle importante, tandis que d’autres présentent seulement des anomalies mineures et un développement normal ou peu affecté. [2]

L’ancienne appellation « syndrome de Smith-Lemli-Opitz de type II » désigne l’extrémité la plus sévère du même spectre et non une maladie biochimiquement distincte. [2] En France, un protocole national de diagnostic et de soins a été élaboré afin d’harmoniser le diagnostic, la prise en charge et le parcours des personnes atteintes. [1]

Pourquoi le syndrome survient-il et comment se transmet-il ?

Le déficit enzymatique responsable est lié à des variants pathogènes du gène DHCR7. [2] Le syndrome se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie que la maladie apparaît lorsque les deux copies du gène sont atteintes. [2] Lorsque les deux parents sont porteurs des variants responsables, chacun de leurs enfants a, à chaque grossesse, un risque de 25 % d’être atteint, de 50 % d’être porteur sans symptôme et de 25 % de n’être ni atteint ni porteur. [2] Lorsque les variants familiaux sont connus, une recherche du statut de porteur et un diagnostic prénatal par analyse génétique peuvent être envisagés dans le cadre d’un conseil génétique. [2]

Quelles manifestations peuvent être observées ?

Un ralentissement de la croissance avant ou après la naissance et un petit périmètre crânien peuvent faire partie du tableau. [2] Le développement intellectuel va d’un fonctionnement dans la norme basse à une déficience intellectuelle sévère. [2] Une hypotonie, c’est-à-dire un tonus musculaire diminué, peut gêner l’alimentation et retarder le développement moteur chez le jeune enfant. [2] Des troubles du sommeil, une irritabilité, une forte sensibilité sensorielle, des comportements auto-agressifs ou des traits du spectre de l’autisme sont également décrits. [2]

La fusion partielle des deuxième et troisième orteils, appelée syndactylie, est un signe très fréquent mais ne suffit pas à elle seule à établir le diagnostic. [2] D’autres anomalies peuvent concerner le palais, le cœur, les reins, les membres, les yeux, l’audition ou les organes génitaux externes. [2] Des doigts ou orteils surnuméraires, une cataracte, un strabisme, une perte auditive ou certaines malformations cardiaques peuvent notamment être rencontrés. [2] Les anomalies génitales sont parfois plus visibles chez les personnes de caryotype 46,XY, avec notamment un hypospadias, des testicules non descendus ou une sous-virilisation des organes génitaux externes. [2]

Les nourrissons peuvent avoir des difficultés à téter ou à avaler, une mauvaise prise de poids, un reflux gastro-œsophagien ou une constipation. [2] Une atteinte du foie est possible, depuis une cholestase sévère chez certains enfants très atteints jusqu’à une élévation plus modérée et stable des enzymes hépatiques. [2] Une photosensibilité parfois importante peut provoquer une mauvaise tolérance à des expositions même brèves au soleil. [2] La variété de ces manifestations impose une évaluation individualisée plutôt qu’une recherche d’un tableau identique chez toutes les personnes. [2]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Il n’existe pas de critères cliniques diagnostiques formellement établis pour le syndrome de Smith-Lemli-Opitz. [2] Le diagnostic est évoqué devant une association compatible de signes cliniques, comme une croissance insuffisante, une microcéphalie, des difficultés de développement, une syndactylie des orteils ou certaines malformations. [2] Il peut être établi par la mise en évidence d’un taux élevé de 7-déhydrocholestérol ou de deux variants pathogènes du gène DHCR7. [2] Deux variants de signification incertaine, ou un seul variant pathogène associé à un variant incertain, ne suffisent pas à confirmer ni à exclure le diagnostic. [2]

Le cholestérol sanguin est souvent bas, mais il peut être normal chez certaines personnes atteintes et ne constitue donc pas un test de dépistage ou de diagnostic suffisamment fiable à lui seul. [2] Sa valeur doit aussi être interprétée en fonction de l’âge et de la méthode utilisée par le laboratoire. [2] Certains médicaments psychotropes peuvent augmenter le 7-déhydrocholestérol et entraîner un résultat biochimique faussement positif. [2] En cas de forte suspicion clinique malgré des résultats sanguins normaux, une analyse des stérols sur des fibroblastes cultivés ou une confirmation génétique peut être nécessaire. [2]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge associe le traitement des manifestations présentes, un soutien nutritionnel et développemental ainsi qu’une surveillance de plusieurs organes. [2] Une supplémentation en cholestérol peut apporter une amélioration clinique, mais son efficacité à long terme n’a pas été évaluée dans des études alimentaires randomisées. [2] Cette supplémentation relève d’une décision et d’un suivi spécialisés, car les besoins dépendent notamment de la sévérité de l’anomalie biochimique. [2] Les données disponibles sont insuffisantes pour établir le bénéfice des statines dans ce syndrome malgré leurs effets indésirables potentiels. [1] Les auteurs de l’essai cité sur la simvastatine ne la recommandent pas comme traitement malgré certains résultats biochimiques et comportementaux favorables. [2]

Les difficultés alimentaires peuvent justifier une évaluation de la nutrition et de la déglutition, une rééducation de l’alimentation ou, lorsque les troubles persistent, une alimentation par gastrostomie. [2] Les interventions précoces et les prises en charge en kinésithérapie, ergothérapie, orthophonie ou rééducation de l’alimentation sont adaptées aux difficultés identifiées. [2] Le reflux, la constipation, les troubles auditifs ou visuels, les crises épileptiques, les troubles du comportement et les malformations sont traités selon leur nature et leur sévérité. [2] Certaines malformations cardiaques, palatines, génitales ou des membres peuvent nécessiter une prise en charge chirurgicale. [2] La prise en charge doit être proportionnée à la gravité globale, en particulier chez les nourrissons présentant une forme très sévère. [2]

Quel suivi est nécessaire ?

Le suivi porte notamment sur la croissance, l’état nutritionnel, le développement, le comportement, le sommeil, le transit, le tonus et les éventuels troubles des mouvements. [2] Une surveillance biologique peut comprendre le cholestérol, le 7-déhydrocholestérol et les enzymes hépatiques. [2] Une évaluation ophtalmologique, un contrôle de l’audition et un suivi dentaire font partie des domaines de surveillance proposés pendant l’enfance. [2] Après le diagnostic, l’évaluation initiale peut également rechercher une malformation rénale, cardiaque, génitale ou palatine et apprécier les capacités motrices, cognitives et langagières. [2] La localisation des gonades, les signes d’infection urinaire et le déroulement de la puberté sont surveillés lorsque le contexte clinique le justifie. [2]

Les frères et sœurs susceptibles d’être atteints peuvent bénéficier d’un test afin que leur prise en charge commence précocement si le diagnostic est confirmé. [2] La multiplicité possible des atteintes justifie une coordination entre la génétique clinique, les équipes du métabolisme, la nutrition, la rééducation et les spécialités concernées. [1] [2] Le calendrier précis de surveillance doit être individualisé selon l’âge, la sévérité du syndrome et les manifestations présentes. [2]

Quelles précautions particulières faut-il connaître ?

En cas de photosensibilité, la protection repose sur des vêtements adaptés, l’évitement de l’exposition solaire et un écran protégeant contre les UVA et les UVB. [2] Le résumé clinique recommande d’éviter l’halopéridol et les médicaments de la même classe en raison d’une possible aggravation des anomalies biochimiques et des symptômes. [2] La trazodone et l’aripiprazole peuvent augmenter le 7-déhydrocholestérol et leur bénéfice doit être mis en balance avec leurs effets négatifs potentiels. [2]

Des difficultés de gestion des voies aériennes ainsi que des cas de rigidité musculaire et d’hyperthermie maligne ont été rapportés lors d’anesthésies. [2] Une insuffisance surrénalienne peut survenir, surtout dans les formes sévères, et provoquer notamment des anomalies importantes des électrolytes. [2] Chez les personnes sévèrement atteintes ayant une insuffisance surrénalienne, une adaptation des corticoïdes pendant une maladie, un stress physique ou une diminution prolongée des apports relève d’un protocole endocrinologique spécialisé. [2]