Syndrome de Zellweger : signes, diagnostic et prise en charge

Le syndrome de Zellweger est une maladie génétique congénitale rare due à un défaut de formation et de fonctionnement des peroxysomes, de petites structures cellulaires indispensables à plusieurs voies métaboliques. [2] [3] Il correspond à la forme la plus sévère du spectre de Zellweger, qui réunit des troubles de gravité variable et ne doit donc pas être confondu avec l'ensemble de ce spectre. [1] [2] Dans cette forme sévère, l'atteinte concerne plusieurs organes, notamment le cerveau, le foie, les reins, les yeux, l'audition, les os et l'appareil respiratoire. [3]

Quelle est la cause du syndrome de Zellweger ?

Les peroxysomes interviennent notamment dans la dégradation des acides gras à très longue chaîne, le métabolisme des acides gras ramifiés et la synthèse de certains acides biliaires et phospholipides. [2] Le syndrome résulte de variants pathogènes touchant les deux copies d'un gène PEX, dont le produit participe normalement à l'assemblage des peroxysomes. [1] [3] PEX1 et PEX6 font partie des gènes fréquemment impliqués, mais plusieurs autres gènes PEX peuvent être en cause. [3] La transmission est autosomique récessive, ce qui signifie que la maladie apparaît lorsque les deux copies du gène concerné portent un variant pathogène. [1] [3] Le dysfonctionnement des peroxysomes perturbe plusieurs voies métaboliques et entraîne notamment une accumulation d'acides gras à très longue chaîne, associée à des anomalies du développement et à des atteintes de plusieurs organes. [3]

Quels sont les signes possibles ?

Dans le syndrome de Zellweger sévère, les manifestations peuvent être présentes dès la naissance ou les premiers mois de vie. [2] [3] Une hypotonie importante, c'est-à-dire un manque de tonus musculaire, peut s'accompagner de mouvements peu marqués, de réflexes diminués et de difficultés à téter ou à s'alimenter. [3] Des crises convulsives néonatales et des anomalies du développement cérébral liées à un trouble de la migration des neurones peuvent également survenir. [2] [3] L'imagerie cérébrale peut notamment montrer une polymicrogyrie, des hétérotopies, une atrophie ou d'autres anomalies de l'organisation du cortex. [3] Des particularités craniofaciales peuvent être observées, telles qu'un front haut, une région sus-orbitaire peu développée ou une hypoplasie de la partie moyenne du visage. [2] L'atteinte du foie peut associer une augmentation de son volume et un dysfonctionnement hépatique ou biliaire. [3] Des kystes microscopiques du cortex rénal peuvent exister sans provoquer nécessairement de symptôme rénal apparent. [3] Les autres manifestations possibles comprennent des anomalies osseuses, une cataracte, un glaucome congénital, une atteinte de la rétine ou du nerf optique et une surdité neurosensorielle. [3] Des malformations cardiovasculaires, une hypoplasie pulmonaire et une insuffisance respiratoire peuvent aussi faire partie du tableau. [3]

Comment le diagnostic est-il établi ?

L'association de signes neurologiques, hépatiques, craniofaciaux et alimentaires peut faire suspecter un trouble de la biogenèse des peroxysomes, mais ces manifestations ne suffisent pas à elles seules à confirmer le syndrome. [2] [3] Le bilan biochimique recherche notamment une augmentation des acides gras à très longue chaîne dans le plasma et des rapports anormaux entre certains de ces acides gras. [3] D'autres marqueurs peroxysomaux peuvent être étudiés, parmi lesquels les acides phytanique et pristanique, les plasmalogènes et certains intermédiaires des acides biliaires. [3] L'analyse génétique par panel de gènes, séquençage de l'exome ou séquençage du génome permet de rechercher les variants PEX responsables et de confirmer l'hypothèse diagnostique. [3] L'interprétation doit réunir les données cliniques, biochimiques et génétiques, car un marqueur métabolique isolé ne distingue pas toujours le syndrome de Zellweger des autres maladies peroxysomales. [2] Des modèles fondés sur plusieurs métabolites ont montré un potentiel de classification dans une petite cohorte pédiatrique chinoise, mais ils nécessitent encore une validation clinique et ne constituent pas à eux seuls un test diagnostique universel. [2]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

Aucun traitement efficace permettant de corriger la maladie dans son ensemble n'est actuellement établi dans les sources disponibles. [1] [2] La prise en charge est principalement une prise en charge de soutien, orientée vers les manifestations de la maladie et l'amélioration de la qualité de vie. [2] Des restrictions portant sur certains acides gras, une supplémentation en vitamines A, D, E et K et des traitements par acides biliaires sont couramment rapportés dans le spectre de Zellweger. [1] Ces mesures ne doivent pas être confondues avec un traitement curatif, puisque leur mention n'établit pas qu'elles corrigent le défaut génétique ou l'ensemble de ses conséquences. [1] [2] L'administration d'immunoglobulines et de corticoïdes décrite chez un enfant répondait initialement à la suspicion d'une maladie auto-immune et ne constitue pas une preuve d'efficacité de l'immunothérapie contre le spectre de Zellweger. [1]

Quelle est l'évolution de la maladie ?

Le syndrome de Zellweger est la forme la plus sévère du spectre et son évolution est généralement rapide, avec une mortalité élevée au début de la vie. [1] [2] [3] Les décès précoces sont notamment associés à des épisodes prolongés d'apnée, à une insuffisance respiratoire ou à des complications infectieuses. [3] Cette évolution sévère ne doit pas être généralisée à toutes les personnes atteintes d'un trouble du spectre de Zellweger, dont les manifestations peuvent aller de formes très sévères à des formes beaucoup plus légères. [1]

Que signifie le diagnostic pour la famille ?

L'identification du gène et des variants en cause précise l'origine héréditaire de la maladie et permet d'envisager un test génétique dans le cadre d'un projet familial. [3] Les sources disponibles ne décrivent pas de mesure de prévention environnementale ou liée au mode de vie capable d'empêcher cette maladie génétique. [1] [3]