Syndrome de Pallister-Hall : signes, diagnostic, prise en charge et suivi

Le syndrome de Pallister-Hall lié à GLI3 est une maladie génétique associant, à des degrés variables, des anomalies des doigts ou des orteils, un hamartome hypothalamique et parfois des anomalies endocriniennes, respiratoires, digestives ou génito-urinaires. [1] Sa gravité est très variable, depuis des formes légères et parfois peu symptomatiques jusqu'à de rares formes comportant une insuffisance hormonale potentiellement mortelle ou une malformation sévère des voies respiratoires. [1] Une polydactylie apparemment isolée, c'est-à-dire la présence d'un ou plusieurs doigts ou orteils supplémentaires, peut faire méconnaître une forme légère du syndrome. [1] Le diagnostic repose sur l'association des signes cliniques et radiologiques, puis peut être confirmé par l'identification d'un variant pathogène de GLI3. [1]

Quels sont les principaux signes du syndrome de Pallister-Hall ?

La polydactylie peut être mésaxiale, avec des doigts ou des orteils supplémentaires insérés dans la partie centrale de la main ou du pied, ou postaxiale, avec un élément supplémentaire du côté du petit doigt ou du petit orteil. [1] La polydactylie postaxiale n'est pas spécifique de ce syndrome et doit donc être interprétée avec les autres manifestations. [1] L'hamartome hypothalamique est une malformation du cerveau et non une tumeur. [1] La plupart des hamartomes hypothalamiques décrits dans ce syndrome sont asymptomatiques, et leur taille est peu liée à la présence ou à l'intensité des symptômes. [1] Lorsqu'il provoque des manifestations neurologiques, l'hamartome peut notamment être associé à des crises épileptiques, dont certaines se traduisent par des mouvements évoquant un rire involontaire. [1]

Les manifestations endocriniennes vont d'un déficit isolé en hormone de croissance ou d'une puberté précoce à une insuffisance de plusieurs hormones hypophysaires. [1] Le déficit en cortisol est particulièrement important à rechercher, car une insuffisance surrénalienne non diagnostiquée et non traitée peut être mortelle chez le nouveau-né ou le nourrisson. [1] L'épiglotte bifide, divisée par une fente médiane, est une manifestation utile au diagnostic et reste le plus souvent sans symptôme. [1] Des fentes plus sévères du larynx ou de la région laryngotrachéale peuvent en revanche entraîner une atteinte respiratoire grave et parfois mortelle. [1]

D'autres anomalies peuvent concerner les reins et les voies génito-urinaires, l'anus, les poumons ou le squelette. [1] Certaines personnes présentent aussi un retard du développement, des besoins éducatifs particuliers ou des manifestations comportementales, mais ces difficultés ne sont pas constantes. [1] Le pronostic dépend avant tout des malformations et des déficits hormonaux présents chez la personne concernée. [1] En l'absence de malformation mettant en jeu le pronostic vital, le pronostic des formes sans antécédent familial est considéré comme bon dans la synthèse clinique disponible. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Un diagnostic clinique peut être établi lorsque la personne présente à la fois un hamartome hypothalamique et une polydactylie mésaxiale. [1] Lorsque les signes sont évocateurs, l'identification d'un variant pathogène ou probablement pathogène sur l'une des deux copies du gène GLI3 établit le diagnostic clinico-moléculaire. [1] Un variant de signification incertaine dans GLI3 ne confirme pas le syndrome et ne permet pas non plus de l'exclure. [1] Dans les situations génétiques difficiles à interpréter, la synthèse clinique recommande l'avis d'un professionnel expérimenté dans le diagnostic clinico-moléculaire de cette maladie. [1]

L'imagerie par résonance magnétique cérébrale permet de rechercher et de caractériser l'hamartome hypothalamique. [1] Le scanner cérébral et l'échographie crânienne ne sont pas considérés comme suffisants pour diagnostiquer cette malformation. [1] Des radiographies des membres peuvent aider à distinguer une polydactylie centrale d'une polydactylie postaxiale. [1] Le bilan initial décrit dans la synthèse comprend également une évaluation hormonale, une visualisation de l'épiglotte, une échographie rénale ainsi qu'une évaluation neurologique et développementale adaptée aux manifestations présentes. [1]

Le syndrome de Pallister-Hall ne doit pas être assimilé à toutes les maladies liées à GLI3. [1] Le syndrome de Greig avec céphalopolysyndactylie est une maladie distincte liée au même gène, avec notamment un profil différent d'anomalies des membres et des signes craniofaciaux. [1] Un hamartome hypothalamique isolé ou une polydactylie isolée ne suffit donc pas, à lui seul, à identifier personnellement un syndrome de Pallister-Hall. [1]

Quelles situations nécessitent une évaluation urgente ?

Après un diagnostic de syndrome de Pallister-Hall, la recherche d'un déficit en cortisol doit être réalisée en urgence chez une personne sans antécédent familial connu de la maladie. [1] Cette évaluation doit également être urgente lorsque des membres de la famille atteints ont un déficit en cortisol. [1] Une crise surrénalienne peut être mortelle chez un nourrisson atteint qui n'a pas bénéficié d'une évaluation et d'un traitement appropriés de l'insuffisance surrénalienne. [1]

Des signes ou symptômes faisant suspecter une aspiration dans les voies respiratoires nécessitent une évaluation oto-rhino-laryngologique urgente afin de rechercher une fente laryngotrachéale. [1] Une imperforation de l'anus peut provoquer des complications graves si elle n'est pas reconnue rapidement. [1]

Quels sont les principes du traitement ?

Il n'existe pas un traitement unique du syndrome : la prise en charge cible les anomalies présentes chez chaque personne. [1] Les anomalies endocriniennes sont traitées selon leur nature, avec une priorité particulière donnée au déficit en cortisol. [1] Les crises épileptiques reçoivent un traitement symptomatique et sont généralement décrites comme sensibles aux médicaments antiépileptiques dans ce syndrome. [1] Certains médicaments stimulants utilisés dans le trouble déficitaire de l'attention avec ou sans hyperactivité peuvent aggraver les crises chez les personnes prédisposées. [1]

La correction de la polydactylie est habituellement programmée sans caractère urgent. [1] La correction d'une polydactylie mésaxiale peut être plus complexe que celle d'une polydactylie postaxiale. [1] Une épiglotte bifide asymptomatique ne nécessite le plus souvent aucun traitement, sauf en présence d'une obstruction clairement établie ou d'une autre anomalie associée. [1] Les anomalies rénales, génito-urinaires ou anales sont prises en charge selon leur nature. [1] Un accompagnement développemental, des aménagements éducatifs ou une prise en charge psychologique ou psychiatrique peuvent être proposés selon les besoins. [1]

La biopsie ou l'ablation de l'hamartome hypothalamique est généralement déconseillée, car ses complications et le risque d'avoir ensuite besoin d'un traitement hormonal à vie dépassent habituellement les bénéfices attendus. [1]

Quel suivi est recommandé pendant l'enfance ?

Pendant l'enfance, la synthèse clinique recommande une évaluation annuelle de la croissance et une surveillance des signes de puberté précoce. [1] Le développement, les besoins éducatifs et les éventuelles difficultés comportementales doivent également être réévalués chaque année pendant cette période. [1] La surveillance est ensuite adaptée aux manifestations déjà connues, à la réponse aux soins et à l'apparition de nouveaux problèmes. [1]

Comment le syndrome se transmet-il dans une famille ?

Le syndrome de Pallister-Hall lié à GLI3 se transmet selon un mode autosomique dominant. [1] Une personne atteinte peut avoir hérité du variant d'un parent atteint ou présenter un variant apparu de novo, c'est-à-dire pour la première fois chez elle. [1] Environ un quart des personnes diagnostiquées ont un variant de novo, tandis qu'environ trois quarts ont un parent atteint. [1] Chaque enfant d'une personne atteinte a un risque de 50 % d'hériter du variant familial. [1] L'absence d'antécédent familial connu n'exclut donc pas le diagnostic. [1]

L'évaluation des apparentés à risque peut associer un examen clinique, une recherche du variant GLI3 familial et, selon la situation, une imagerie cérébrale ou une laryngoscopie. [1] Lorsque le variant familial est connu, un diagnostic moléculaire prénatal est possible pour une grossesse à risque. [1] La fiabilité de l'échographie seule pour le diagnostic prénatal de ce syndrome n'est pas établie. [1] Un conseil génétique permet d'expliquer le mode de transmission, les résultats des examens et leurs conséquences pour la personne et sa famille. [1]