Syndrome d’Alagille : signes, diagnostic, prise en charge et suivi

Le syndrome d’Alagille est une maladie génétique qui peut toucher plusieurs organes, notamment le foie, le cœur, les vaisseaux sanguins, les yeux, les reins et le squelette. [1] Ses manifestations varient beaucoup d’une personne à l’autre, y compris entre les membres atteints d’une même famille. [1] Certaines personnes présentent dès l’enfance une atteinte sévère du foie ou du cœur, tandis que d’autres ont des signes discrets et ne sont diagnostiquées que plus tard. [1] Le diagnostic repose sur un ensemble d’arguments cliniques et peut être confirmé par la mise en évidence d’une altération génétique pathogène de JAG1 ou de NOTCH2. [1]

Quels sont les principaux signes du syndrome d’Alagille ?

L’atteinte du foie est fréquemment liée à une raréfaction des petits canaux biliaires à l’intérieur du foie, ce qui peut perturber l’élimination de la bile et provoquer une cholestase. [1] La cholestase peut se manifester par une jaunisse, des démangeaisons importantes, une augmentation des acides biliaires dans le sang, des xanthomes ou un ralentissement de la croissance. [1] La mauvaise absorption liée à l’atteinte biliaire peut aussi entraîner une dénutrition et un déficit en vitamines liposolubles. [1] La sévérité de l’atteinte hépatique va d’anomalies biologiques sans symptôme jusqu’à une cholestase chronique ou une maladie du foie au stade terminal. [1]

Les anomalies cardiovasculaires concernent surtout la valve pulmonaire, l’artère pulmonaire ou ses branches, mais des malformations cardiaques plus complexes peuvent également être présentes. [1] Des anomalies vasculaires systémiques ou cérébrales, notamment des anévrismes, des dissections ou des saignements, ont aussi été décrites. [1] Les atteintes vasculaires font partie des complications potentiellement graves du syndrome. [1]

Une anomalie appelée embryotoxon postérieur peut être observée lors d’un examen ophtalmologique à la lampe à fente. [1] Cette anomalie ne réduit généralement pas l’acuité visuelle et n’est pas spécifique du syndrome d’Alagille, mais elle peut contribuer au diagnostic lorsqu’elle est associée à d’autres signes. [1] D’autres atteintes de la rétine ou de la macula peuvent toutefois provoquer une diminution progressive de la vision chez certaines personnes. [1]

Les vertèbres dites en aile de papillon constituent l’anomalie osseuse radiologique la plus caractéristique et sont habituellement sans symptôme. [1] Une fragilité osseuse et des fractures peuvent néanmoins survenir, notamment en présence d’une mauvaise minéralisation. [1] Des anomalies rénales de structure ou de fonctionnement, une hypertension artérielle, un retard de croissance et des difficultés d’attention ou de fonctions exécutives peuvent également faire partie du syndrome. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le syndrome est évoqué devant une combinaison de cholestase, de raréfaction des canaux biliaires, d’anomalie cardiaque, de vertèbres en aile de papillon, d’anomalie ophtalmologique, de traits faciaux caractéristiques ou d’antécédents familiaux compatibles. [1] Aucun de ces signes isolés n’est automatiquement synonyme de syndrome d’Alagille, car la raréfaction des canaux biliaires, l’embryotoxon postérieur et certaines malformations cardiaques peuvent avoir d’autres causes. [1] L’évaluation doit donc rapprocher les manifestations observées dans les différents organes, l’histoire familiale et les résultats des examens. [1]

Une biopsie du foie peut mettre en évidence la raréfaction des canaux biliaires, mais celle-ci n’est pas toujours visible au cours des premiers mois de vie. [1] Une biopsie précoce non caractéristique ne suffit donc pas, à elle seule, à exclure le diagnostic. [1] Le bilan initial peut comprendre une exploration du foie, une évaluation cardiologique avec échocardiographie, un examen ophtalmologique, une étude de la fonction et de la structure des reins, une évaluation de la croissance et un dépistage du développement. [1]

L’analyse génétique recherche principalement une altération pathogène ou probablement pathogène de JAG1 ou de NOTCH2. [1] Un résultat classé comme variant de signification incertaine ne confirme pas le syndrome et ne permet pas non plus de l’exclure. [1] Le choix entre l’étude ciblée d’un gène, un panel de plusieurs gènes ou une analyse génomique plus large dépend du tableau clinique et des résultats déjà obtenus. [1]

Comment le syndrome d’Alagille est-il pris en charge ?

Il n’existe pas de traitement guérissant le syndrome d’Alagille. [1] La prise en charge est adaptée aux organes atteints et fait généralement intervenir une équipe multidisciplinaire. [1] Selon les manifestations, cette équipe peut associer des spécialistes du foie et de la digestion, de la nutrition, du cœur, des yeux, des reins, de la génétique, de la transplantation et du développement de l’enfant. [1]

Le traitement de l’atteinte hépatique cherche notamment à réduire les démangeaisons, à améliorer l’état nutritionnel et à corriger les déficits en vitamines liposolubles lorsqu’ils sont présents. [1] Plusieurs médicaments agissant sur les acides biliaires ou leurs effets peuvent être utilisés contre le prurit et les xanthomes, parfois en association. [1] Les inhibiteurs du transporteur iléal des acides biliaires diminuent leur réabsorption intestinale afin d’en augmenter l’élimination dans les selles. [2] L’odevixibat peut notamment provoquer des effets digestifs et s’accompagner d’un déficit en vitamines liposolubles, ce qui justifie une surveillance pendant le traitement. La publication citée se place toutefois dans le contexte australien et ne précise ni le statut réglementaire ni les conditions d’accès de ce médicament en France. [2] Tous les patients ne répondent pas à ce médicament et son effet sur le recours ultérieur à une intervention ou à une transplantation reste incertain. [2] Une transplantation du foie peut être envisagée en cas de cholestase réfractaire ou de maladie hépatique au stade terminal. [1]

Les manifestations cardiovasculaires doivent être prises en charge dans un centre ayant l’expérience du syndrome d’Alagille. [1] Une aide pour la basse vision, des soins néphrologiques et un accompagnement développemental ou scolaire peuvent être proposés selon les besoins. [1]

Quel suivi est nécessaire ?

Le suivi vise à surveiller les atteintes déjà connues, la réponse aux soins et l’apparition de nouvelles manifestations. [1] Il porte notamment sur la fonction du foie, la croissance, la nutrition, la tension artérielle, les reins, la vision, le risque de fractures, le développement et les manifestations cardiovasculaires. [1] Un dépistage du carcinome hépatocellulaire par dosage de l’alpha-fœtoprotéine et échographie du foie est également décrit dans la surveillance proposée par la synthèse clinique. [1] La synthèse utilisée précise toutefois que ces modalités de surveillance reposent sur l’expérience de ses auteurs en l’absence de recommandations de surveillance publiées. [1]

Les sports de contact doivent être évités, en particulier en cas de maladie chronique du foie, d’augmentation du volume de la rate ou d’atteinte vasculaire. [1] La consommation d’alcool doit être évitée lorsqu’une maladie du foie est présente. [1]

Comment le syndrome se transmet-il dans une famille ?

Le syndrome d’Alagille se transmet selon un mode autosomique dominant. [1] Environ 40 % des personnes atteintes ont hérité de l’altération génétique, tandis qu’environ 60 % présentent une altération apparue de novo. [1] Une personne atteinte a, pour chaque grossesse, une probabilité de 50 % de transmettre l’altération pathogène de JAG1 ou de NOTCH2 à son enfant. [1] La présence de la même altération génétique ne permet pas de prévoir la nature ni la sévérité des manifestations chez l’enfant. [1] Lorsqu’une altération familiale est connue, un conseil génétique peut expliquer les possibilités de test chez les apparentés et les options disponibles pour un projet de grossesse. [1]