Nanisme MULIBREY : manifestations, cause génétique et suivi

Le nanisme MULIBREY est une maladie génétique multisystémique très rare qui commence avant la naissance et entraîne notamment un retard de croissance important. [3] Son nom correspond aux initiales anglaises de muscle, foie, cerveau et œil, mais ses manifestations dépassent largement ces quatre organes. [3] L'atteinte cardiovasculaire progressive, qui peut associer une maladie du péricarde et du muscle cardiaque, constitue la principale cause de complications graves et de décès. [3] L'expression de la maladie varie fortement d'une personne à l'autre et justifie une surveillance multidisciplinaire tout au long de la vie. [3]

Quelle est la cause du nanisme MULIBREY ?

Le nanisme MULIBREY est causé par la perte de fonction des deux copies du gène TRIM37. [3] La transmission est autosomique récessive, ce qui signifie que la maladie apparaît lorsque les deux copies du gène sont concernées. [3] La maladie est particulièrement représentée en Finlande en raison d'un effet fondateur, mais elle a aussi été décrite dans plusieurs autres populations, notamment en Europe, au Moyen-Orient et en Amérique du Sud. [3] Des patients porteurs de variants de TRIM37 différents de la mutation finlandaise ont notamment été rapportés dans le nord de la France. [4]

Comment la maladie se manifeste-t-elle ?

La croissance insuffisante débute pendant la grossesse et se poursuit après la naissance. [3] [4] Les caractéristiques décrites comprennent un visage triangulaire, un front proéminent, une forme allongée du crâne, une diminution du tonus musculaire, une augmentation du volume du foie et de petits points jaunâtres visibles au fond de l'œil. [3] Pendant la petite enfance, des difficultés d'alimentation et des infections respiratoires répétées sont fréquentes. [3] Le développement psychomoteur est normal ou seulement légèrement retardé chez la grande majorité des personnes concernées, même si des retards moteurs ou du langage sont décrits chez certains enfants. [3]

Au cours de l'enfance, les atteintes cardiaques et celles d'autres organes peuvent devenir progressivement plus importantes. [3] À l'adolescence et à l'âge adulte, le suivi concerne notamment l'insuffisance cardiaque, les maladies du foie, les troubles métaboliques et le fonctionnement des gonades. [3] Les manifestations peuvent ressembler à celles d'autres maladies rares avec retard de croissance, notamment les syndromes de Silver-Russell et 3M. [4]

Pourquoi la surveillance du cœur est-elle prioritaire ?

L'atteinte cardiaque peut associer une péricardite constrictive, dans laquelle l'enveloppe du cœur devient rigide, et une cardiomyopathie restrictive qui gêne le remplissage du cœur. [3] Des épaississements fibreux du péricarde, une augmentation de l'épaisseur du muscle cardiaque et une fibrose du myocarde ont été observés chez des patients. [4] Une évaluation plus poussée que l'échocardiographie habituelle peut être nécessaire lorsque la suspicion d'une atteinte restrictive ou constrictive persiste. [3]

Dans des séries de patients, l'ablation chirurgicale du péricarde a apporté un bénéfice clinique durable à certaines personnes atteintes de péricardite constrictive. [4] Ce bénéfice n'est pas garanti, car une insuffisance cardiaque est réapparue chez environ un tiers des patients opérés dans une cohorte rapportée. [4] La sévérité et la progression de l'atteinte cardiaque sont les principaux déterminants du pronostic à long terme. [3]

Quelles autres complications sont possibles ?

Des troubles endocriniens et métaboliques peuvent apparaître, notamment une résistance importante à l'insuline, un syndrome métabolique et un diabète de type 2. [3] Dans les cohortes disponibles, le syndrome métabolique concernait 70 % des adultes et environ la moitié présentait un diabète de type 2. [3] Un fonctionnement insuffisant des gonades peut perturber la puberté et réduire la fertilité chez les femmes comme chez les hommes. [3] Les atteintes du squelette comprennent une dysplasie fibreuse et un risque accru de fractures, parfois après un traumatisme de faible intensité. [3]

Des anomalies des reins et des voies urinaires, des kystes rénaux, une hypertension et des tumeurs du rein ont également été rapportés. [3] Dans une cohorte rénale rétrospective de 101 patients finlandais, des anomalies structurelles étaient présentes chez 13 % des patients et des tumeurs rénales chez 14 %. [3] La fonction globale des reins était néanmoins préservée chez la plupart des personnes évaluées dans cette étude. [3] Une atteinte progressive du foie peut comporter une accumulation de graisse, une fibrose et, chez certaines personnes, une cirrhose. [3]

Quel est le risque de tumeur ?

Le nanisme MULIBREY est associé à une prédisposition à des tumeurs bénignes et malignes, notamment à la tumeur de Wilms du rein. [3] Dans une cohorte nationale finlandaise de 89 patients, une tumeur maligne avait été diagnostiquée chez 15 % des personnes. [3] Cinq patients de cette cohorte, soit 5,6 %, avaient présenté une tumeur de Wilms, à un âge moyen de deux ans et demi. [3] Les données cliniques et les propositions de surveillance proviennent surtout de cohortes finlandaises et peuvent ne pas refléter toute la diversité génétique et clinique observée ailleurs. [3]

Comment le diagnostic et le risque familial sont-ils abordés ?

La maladie peut être envisagée devant un retard de croissance prénatal inexpliqué associé à d'autres anomalies compatibles. [3] La recherche de variants pathogènes bialléliques de TRIM37 permet d'identifier la cause moléculaire de la maladie. [3] Lorsque le diagnostic moléculaire familial est confirmé, un conseil génétique peut aborder un risque de récidive de 25 % à chaque grossesse. [3] Dans ce contexte, les possibilités de diagnostic prénatal ou de test génétique préimplantatoire peuvent également être discutées. [3]

En quoi consiste le suivi au long cours ?

Le suivi doit se poursuivre toute la vie, car certaines complications apparaissent ou progressent à l'âge adulte. [3] La synthèse disponible met en avant une surveillance cardiaque, tumorale, hépatique, métabolique et endocrinienne ainsi qu'une prise en charge multidisciplinaire. [3] La mesure de la pression artérielle et l'évaluation périodique de la fonction rénale sont aussi considérées comme pertinentes pour le suivi à long terme. [3] Le contenu et le rythme des examens doivent tenir compte de l'âge, des organes atteints et de l'évolution propre à chaque personne. [3]

Quels symptômes nécessitent un appel urgent ?

En France, appelez immédiatement le 15 ou le 112 en cas d'essoufflement brutal accompagné d'une difficulté à parler, d'une coloration bleue des lèvres ou des extrémités, de sueurs, d'une confusion ou d'un malaise. [2] Après l'appel, le médecin régulateur évalue si la personne peut être traitée à domicile ou si un transfert vers l'hôpital est nécessaire. [2] Une douleur thoracique brutale et intense devient également une urgence vitale lorsqu'elle est associée à plusieurs signes tels qu'un essoufflement, une irradiation vers le bras, le dos, le cou ou la mâchoire, des lèvres bleues, des sueurs, des vertiges ou une perte de connaissance. [1] Dans cette situation, il ne faut pas attendre avant d'appeler le 15 ou le 112. [1]

Quelle est l'évolution possible ?

L'évolution est très variable, y compris parmi les personnes suivies pendant plusieurs décennies. [3] Dans une cohorte finlandaise de 49 patients, 49 % n'avaient développé aucune maladie cardiaque symptomatique pendant la période de suivi, tandis que 22 % étaient décédés d'une cause cardiaque. [3] Une autonomie fonctionnelle ainsi qu'une participation aux études, à l'emploi et à la vie sociale ont été rapportées chez certaines personnes. [3] Les données disponibles ne permettent pas de donner une espérance de vie unique applicable à toutes les personnes atteintes. [3]