Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique : signes, diagnostic et forme liée à PEX7

La chondrodysplasie ponctuée rhizomélique est un ensemble de maladies génétiques rares associant des anomalies du développement osseux et, selon la forme, des atteintes des yeux, de la croissance et du système nerveux. [1] Le terme ne désigne pas uniquement la maladie liée au gène PEX7 : des formes liées notamment à GNPAT, AGPS ou PEX5 sont également mentionnées, tandis que d’autres chondrodysplasies ponctuées constituent des maladies voisines différentes. [1] Les informations détaillées ci-dessous concernent principalement la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique liée à PEX7, aussi appelée PEX7-RCDP ou chondrodysplasie ponctuée rhizomélique de type 1. [1]

Que signifie chondrodysplasie ponctuée rhizomélique ?

Le mot « rhizomélique » décrit un raccourcissement prédominant de la partie proximale des membres, en particulier des humérus et, dans une moindre mesure, des fémurs. [1] La « chondrodysplasie ponctuée » correspond à de petites calcifications visibles sur les radiographies dans les cartilages, notamment près des extrémités des os longs. [1] Ces calcifications peuvent disparaître entre un et trois ans et laisser place à des anomalies des épiphyses et des métaphyses, ce qui signifie qu’une radiographie plus tardive peut avoir un aspect différent de celle de la période néonatale. [1] La PEX7-RCDP est un trouble de la biogenèse des peroxysomes, structures cellulaires impliquées dans plusieurs fonctions métaboliques. [1]

Les formes liées à GNPAT et à AGPS peuvent être cliniquement identiques à la PEX7-RCDP, ce qui empêche de déterminer le gène en cause sur le seul aspect clinique. [1] À l’inverse, certaines chondrodysplasies ponctuées liées au chromosome X, certaines anomalies de la vitamine K et d’autres maladies génétiques peuvent partager des signes radiographiques tout en présentant des caractéristiques différentes. [1] La présence de calcifications ponctuées sur une radiographie ne permet donc pas, à elle seule, de conclure à une chondrodysplasie ponctuée rhizomélique liée à PEX7. [1]

Quels sont les signes de la forme classique liée à PEX7 ?

La forme classique, la plus sévère, se manifeste dès la naissance par le raccourcissement proximal des membres, les calcifications ponctuées du cartilage, des anomalies des extrémités osseuses et parfois des fentes coronales des corps vertébraux. [1] Des contractures et des articulations raides ou douloureuses peuvent être présentes dès la petite enfance. [1] Des rétrécissements du canal rachidien, notamment au niveau cervical, ainsi que des déformations de la colonne ou une moelle attachée ont également été décrits. [1]

Les cataractes touchent généralement les deux yeux, sont souvent présentes à la naissance ou apparaissent pendant les premiers mois, puis progressent. [1] Le poids, la taille et le périmètre crânien peuvent être proches de la limite basse de la normale à la naissance, mais le ralentissement de la croissance après la naissance est profond. [1] Le développement est très fortement perturbé, la déficience intellectuelle est sévère et la plupart des enfants développent des crises épileptiques. [1] Des difficultés d’alimentation et des aspirations dans les voies respiratoires peuvent survenir, tandis que les infections respiratoires répétées sont favorisées par plusieurs facteurs, dont les troubles neurologiques, l’immobilité, l’aspiration et la petite taille du thorax. [1] Des malformations cardiaques congénitales, des manifestations cutanées et, plus rarement, certaines anomalies rénales ou urinaires ont aussi été rapportées. [1]

Comment se présente la forme non classique liée à PEX7 ?

La forme non classique, dite plus légère, peut comporter des cataractes congénitales ou apparues pendant l’enfance, des contractures articulaires et des anomalies osseuses moins marquées. [1] La rhizomélie peut être absente et la chondrodysplasie peut se limiter à de discrètes anomalies des épiphyses. [1] La croissance et les capacités intellectuelles sont généralement mieux préservées que dans la forme classique, mais leur atteinte varie largement d’une personne à l’autre. [1] Certaines personnes marchent et communiquent avec peu d’aide, tandis que d’autres présentent des retards importants nécessitant un accompagnement éducatif et des thérapies de soutien. [1] Des crises épileptiques plus tardives, des troubles du comportement, des troubles du sommeil, de l’anxiété ou des anomalies cardiaques peuvent également être observés. [1]

Comment le diagnostic de PEX7-RCDP est-il établi ?

Le diagnostic repose sur la concordance entre les manifestations cliniques, les radiographies, les analyses biochimiques et le résultat de l’analyse génétique. [1] Les examens biochimiques peuvent montrer un déficit en plasmalogènes dans les globules rouges, une augmentation de l’acide phytanique lorsque l’alimentation en apporte et une concentration normale des acides gras à très longue chaîne. [1] Ces analyses sont très spécialisées et ne sont réalisées de manière fiable que par un nombre limité de laboratoires. [1] La mesure des plasmalogènes peut aussi contribuer à distinguer une forme classique d’une forme moins sévère. [1]

La confirmation génétique de la PEX7-RCDP nécessite l’identification de deux variants pathogènes ou probablement pathogènes du gène PEX7, un sur chaque copie du gène. [1] Deux variants de signification incertaine, ou l’association d’un variant pathogène et d’un variant incertain, ne suffisent pas à établir le diagnostic et ne permettent pas non plus de l’exclure. [1] Selon la présentation, l’analyse peut porter sur un panel de gènes responsables de chondrodysplasies ponctuées ou sur une analyse plus large de l’exome ou du génome. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge de la forme liée à PEX7 ?

Il n’existe pas de recommandations de pratique clinique publiées spécifiquement pour la PEX7-RCDP dans la synthèse disponible, et les propositions présentées par ses auteurs reposent sur leur expérience de cette maladie. [1] Dans la forme classique, la prise en charge est essentiellement symptomatique et de soutien en raison de la sévérité des problèmes présents dès la naissance. [1] Dans la forme non classique, les soins de soutien cherchent à préserver la qualité de vie, à développer les capacités fonctionnelles et à réduire les complications. [1] La diversité des atteintes conduit à associer selon les besoins les compétences en génétique, orthopédie, neurologie, ophtalmologie, nutrition, pneumologie, cardiologie, développement et accompagnement social. [1]

La kinésithérapie, les aides au positionnement et à la mobilité ainsi que certaines interventions orthopédiques peuvent être envisagées pour les contractures, la douleur et les limitations fonctionnelles. [1] Une compression de la moelle épinière peut conduire à discuter une décompression chirurgicale, avec ou sans fusion vertébrale, selon sa localisation et les signes neurologiques associés. [1] L’opération de la cataracte peut préserver ou restaurer une partie de la vision, et un accompagnement adapté à la déficience visuelle peut compléter cette intervention. [1] Une prise en charge de l’alimentation peut comprendre une thérapie alimentaire et, lorsque les difficultés persistent ou que les aspirations se répètent, la discussion d’une alimentation par sonde de gastrostomie. [1] Les crises épileptiques reçoivent les traitements usuels sous la responsabilité d’un neurologue expérimenté, mais aucun médicament antiépileptique particulier n’a démontré une efficacité propre à cette maladie. [1]

Une restriction alimentaire de l’acide phytanique est proposée pour certaines formes non classiques afin de limiter les conséquences de son accumulation au fil du temps. [1] Cette mesure n’est pas présentée comme un traitement général de la forme classique ni comme une intervention applicable indistinctement à toutes les chondrodysplasies ponctuées rhizoméliques. [1] La synthèse cite également le soutien à l’évacuation des sécrétions pulmonaires, la surveillance attentive de la fonction respiratoire et des mesures de prévention des infections respiratoires parmi les composantes possibles des soins. [1]

Quel suivi est proposé pour la PEX7-RCDP ?

Le suivi proposé porte régulièrement sur la croissance, l’état nutritionnel, la sécurité de l’alimentation orale, le développement, le comportement et la fonction respiratoire. [1] L’appareil locomoteur, les contractures, la cyphose, la scoliose et l’état neurologique, notamment la survenue de crises, sont également évalués. [1] Une surveillance ophtalmologique rapprochée est proposée jusqu’à la détection d’une cataracte, puis son rythme est adapté par l’ophtalmologiste. [1] Les examens cardiaques sont programmés selon les constatations et les recommandations du cardiologue, tandis que des analyses urinaires ou des examens d’imagerie peuvent être réalisés si une lithiase rénale est suspectée. [1] Chez les enfants ayant une forme non classique liée à PEX7, la synthèse propose une mesure annuelle de l’acide phytanique. [1]

Quelle est l’évolution de la maladie liée à PEX7 ?

L’espérance de vie est fortement réduite dans la forme classique, mais les estimations varient entre les cohortes publiées. [1] Les complications respiratoires constituaient la cause principale des décès dans les cohortes rapportées. [1] L’évolution de la forme non classique est généralement plus longue et une survie jusqu’à l’âge adulte est décrite. [1] Ces différences importantes rendent indispensable l’identification du sous-type et de sa sévérité avant de discuter un pronostic individuel. [1]

Comment la forme liée à PEX7 se transmet-elle ?

La PEX7-RCDP se transmet selon un mode autosomique récessif : la personne atteinte a hérité d’un variant pathogène de PEX7 de chacun de ses parents. [1] Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d’avoir un enfant atteint, de 50 % d’avoir un enfant porteur non atteint et de 25 % d’avoir un enfant ni atteint ni porteur. [1] Lorsque les variants familiaux sont connus, un dépistage des apparentés à risque ainsi que des tests génétiques prénataux ou préimplantatoires sont techniquement possibles. [1]