Myopathies mitochondriales : symptômes, diagnostic, prise en charge et évolution

Les myopathies mitochondriales sont un ensemble de maladies génétiques rares dans lesquelles le fonctionnement insuffisant des mitochondries perturbe notamment l'approvisionnement énergétique des cellules musculaires. [1] [3] Elles peuvent provoquer une intolérance à l'effort, une fatigue, des douleurs ou une faiblesse musculaire, mais leurs manifestations et leur gravité diffèrent beaucoup d'une personne à l'autre. [1] [2] Le cerveau, le cœur, les yeux, l'audition, les reins, le foie, l'appareil digestif ou le système endocrinien peuvent également être concernés, ce qui explique la nécessité d'une évaluation et d'un suivi pluridisciplinaires. [1] [2] [3]

Une myopathie mitochondriale n'est pas synonyme de maladie mitochondriale

Le terme « maladie mitochondriale » désigne une famille plus large de maladies liées à un dysfonctionnement des mitochondries. [1] [2] On parle de myopathie mitochondriale lorsque l'atteinte des muscles squelettiques fait partie de la maladie, même si elle n'est pas toujours isolée ni au premier plan. [1] [3] À l'inverse, certaines maladies mitochondriales touchent d'abord d'autres tissus, comme le système nerveux central dans le syndrome de Leigh, et ne doivent pas être assimilées à toutes les myopathies mitochondriales. [1]

Cette famille comprend notamment l'ophtalmoplégie externe progressive, les syndromes de MELAS, de MERRF et de Kearns-Sayre, le déficit en TK2 et l'encéphalopathie myo-neuro-gastrointestinale. [1] [2] [3] Chaque forme possède une combinaison particulière de manifestations, de mécanismes génétiques et d'évolution, de sorte que le nom du sous-type est important pour préciser le suivi. [1] [3]

Pourquoi les muscles et d'autres organes peuvent-ils être atteints ?

Les mitochondries sont des structures présentes dans les cellules qui participent à la production de l'énergie nécessaire à leur fonctionnement. [1] [2] Les cellules musculaires contiennent de nombreuses mitochondries afin de répondre aux besoins énergétiques du travail musculaire. [1] Lorsque cette production d'énergie est perturbée, une fatigabilité peut apparaître et évoluer, dans certaines formes, vers une faiblesse ou une fonte musculaire. [1] Les organes ayant d'importants besoins énergétiques, notamment le cerveau et le cœur, expliquent une grande partie des atteintes associées. [1] [2]

Quels symptômes peuvent faire évoquer une myopathie mitochondriale ?

Les manifestations musculaires les plus courantes comprennent une faiblesse progressive, une fatigue précoce, une intolérance à l'effort, des crampes ou des douleurs musculaires. [1] [3] La faiblesse peut toucher les muscles proches du tronc, les muscles du visage et du cou, ou les muscles qui commandent les yeux. [2] Une chute des paupières appelée ptosis ou une limitation progressive des mouvements des yeux appelée ophtalmoplégie peut ainsi orienter l'évaluation. [1] [2] L'atteinte des muscles de la gorge peut gêner la parole ou la déglutition, tandis que celle des muscles respiratoires peut altérer la respiration. [2] [3]

Des manifestations apparemment éloignées d'une maladie musculaire peuvent s'associer, comme une baisse de l'audition ou de la vision, une épilepsie, des troubles de l'équilibre, un diabète, une neuropathie ou une atteinte cardiaque. [1] [2] [3] Dans le syndrome de MELAS, des épisodes ressemblant à un accident vasculaire cérébral peuvent notamment s'accompagner de maux de tête, de vomissements, d'un trouble visuel ou d'une faiblesse d'un côté du corps. [1] Chez l'enfant, un retard des acquisitions motrices, une faiblesse généralisée ou une difficulté à suivre les activités physiques de son âge peuvent conduire à rechercher une maladie mitochondriale. [2] [3] Aucun de ces symptômes n'est propre aux myopathies mitochondriales, et leur présence ne permet donc pas de poser soi-même le diagnostic. [3]

Comment ces maladies se transmettent-elles ?

Une myopathie mitochondriale peut être causée par une anomalie de l'ADN mitochondrial ou par une anomalie de l'ADN contenu dans le noyau des cellules. [1] [2] [3] Les anomalies de l'ADN nucléaire peuvent suivre une transmission autosomique dominante, autosomique récessive ou liée au chromosome X. [1] [2] Les anomalies de l'ADN mitochondrial suivent habituellement une transmission maternelle, car l'enfant reçoit ses mitochondries de l'ovule. [1] [2] Certaines anomalies peuvent cependant être sporadiques ou apparaître de novo, si bien que l'absence d'antécédent familial n'exclut pas la maladie. [2] [3]

Dans une même cellule, des copies normales et anormales de l'ADN mitochondrial peuvent coexister dans des proportions variables, phénomène appelé hétéroplasmie. [1] [2] La répartition de ces copies entre les tissus contribue à expliquer pourquoi les symptômes et leur sévérité peuvent varier entre les organes et même au sein d'une famille. [2] [3] Un conseil génétique permet d'expliquer le mode de transmission correspondant à l'anomalie identifiée et d'accompagner les questions familiales ou les projets de grossesse. [1] [2] [3]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic peut être long car les myopathies mitochondriales sont rares, génétiquement très diverses et susceptibles de se manifester à tout âge. [1] [3] L'évaluation commence par l'histoire des symptômes, les antécédents personnels et familiaux, l'examen clinique et la recherche d'une association entre atteinte musculaire et atteinte d'autres organes. [1] [3] Des examens musculaires, cardiaques, neurologiques, ophtalmologiques ou auditifs peuvent être choisis selon les manifestations observées. [1] [3] L'électromyogramme, certains examens biologiques, l'imagerie et des tests fonctionnels peuvent fournir des arguments ou mesurer l'étendue de l'atteinte, sans nécessairement identifier à eux seuls la cause génétique. [1] [3] Un taux normal de lactate ou de créatine kinase n'exclut pas une myopathie mitochondriale. [3]

L'analyse génétique recherche des anomalies de l'ADN nucléaire et de l'ADN mitochondrial, souvent au moyen de techniques permettant d'étudier simultanément de nombreux gènes. [1] [3] Une analyse sanguine négative ne suffit pas toujours à écarter la maladie, car certaines anomalies mitochondriales peuvent être peu présentes dans le sang mais davantage représentées dans le muscle. [3] Une biopsie musculaire peut alors être envisagée pour étudier le tissu, l'activité de la chaîne respiratoire ou l'ADN musculaire, notamment lorsque les analyses moléculaires initiales ne sont pas concluantes. [1] [3] Même avec des symptômes très évocateurs, l'anomalie responsable peut rester non identifiée parmi les gènes actuellement connus. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge est individualisée selon le sous-type, les organes atteints, l'âge, les capacités fonctionnelles et l'évolution. [1] [2] [3] Elle vise principalement à soulager les symptômes, préserver les capacités, dépister les atteintes associées et prévenir leurs complications. [1] [2] [3] La rééducation, la kinésithérapie et des aides adaptées peuvent contribuer au maintien de la force, de la mobilité, de l'équilibre et de la souplesse articulaire. [1] [2] En cas d'atteinte respiratoire, la prise en charge peut comprendre une kinésithérapie respiratoire et, dans les formes qui le nécessitent, une assistance ventilatoire. [1] [2] [3] Les troubles de la déglutition, l'état nutritionnel, l'audition, la vision, le diabète, l'épilepsie et les manifestations cardiaques font l'objet de mesures spécifiques lorsqu'ils sont présents. [1] [2] [3]

Une supplémentation en coenzyme Q10 peut être proposée lorsqu'un déficit en coenzyme Q10 est établi, situation particulière susceptible de répondre à ce traitement. [1] [2] [3] Les associations de vitamines, cofacteurs et autres compléments parfois employées disposent globalement de preuves d'efficacité limitées ou contradictoires. [2] [3] De nombreux médicaments, suppléments, régimes et traitements ciblés restent en cours d'évaluation, avec des résultats qui ne peuvent pas être généralisés d'un sous-type à l'ensemble des myopathies mitochondriales. [1] [2] [3] Un traitement expérimental ou étudié dans un petit groupe ne doit donc pas être confondu avec une prise en charge établie pour toutes ces maladies. [1] [2] [3]

L'activité physique peut être bénéfique lorsqu'elle est personnalisée, progressive et adaptée à l'état clinique. [2] [3] L'exercice doit être évité pendant une fièvre, une maladie aiguë, un jeûne ou des douleurs musculaires importantes. [3] En France, les consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires peuvent organiser le diagnostic, la prise en charge et le suivi à proximité du domicile. [1]

Évolution, suivi et situations nécessitant une prise en charge rapide

L'évolution dépend fortement de la forme de myopathie mitochondriale et de la nature des organes atteints. [1] [3] De nombreuses formes progressent lentement, mais des exacerbations peuvent survenir à l'occasion d'un effort inhabituel, d'une fièvre, d'une infection ou d'un autre stress métabolique. [1] [3] L'atteinte musculaire peut entraîner des rétractions, une limitation articulaire ou des complications respiratoires si elle n'est pas prise en charge de manière adaptée. [1] Un suivi périodique recherche notamment une atteinte cardiaque, respiratoire, neurologique, auditive, visuelle, rénale ou endocrinienne selon le sous-type et les symptômes. [1] [2] [3]

Une maladie aiguë accompagnée d'une aggravation importante des symptômes peut provoquer une décompensation métabolique et nécessite une intervention rapide d'une équipe connaissant les maladies mitochondriales. [3] Un déficit neurologique aigu, une crise d'épilepsie prolongée ou répétée, une détresse respiratoire ou une altération marquée de l'état général font partie des situations graves décrites dans ces maladies et justifient une évaluation médicale immédiate. [2] [3]

Après le diagnostic, l'équipe peut expliquer les risques propres à la forme identifiée et préparer des informations à présenter aux soignants en cas d'urgence. [3] La prévention des infections évitables et leur prise en charge précoce sont importantes, car les infections peuvent déclencher une aggravation ou une décompensation. [2] [3] Avant une anesthésie ou une intervention, l'équipe soignante doit être informée de la maladie afin de limiter le stress métabolique et d'adapter la surveillance. [3] Certains médicaments peuvent perturber la fonction mitochondriale, mais une personne traitée ne doit pas modifier seule ses prescriptions et doit faire réévaluer ses traitements par l'équipe médicale qui connaît son diagnostic. [2] [3]