Mucopolysaccharidose de type VII : signes, diagnostic, traitements et suivi

La mucopolysaccharidose de type VII, ou MPS VII, est une maladie génétique métabolique très rare également appelée syndrome de Sly. [2] [3] Elle est due à un déficit en bêta-glucuronidase, une enzyme des lysosomes nécessaire à la dégradation de certains glycosaminoglycanes. [2] [4] L'accumulation de ces substances dans de nombreux tissus peut atteindre le squelette, les articulations, le système nerveux, les voies respiratoires, le cœur, les yeux, l'audition et plusieurs organes abdominaux. [1] [3] La présentation est très variable, depuis une forme fœtale ou néonatale grave jusqu'à des formes plus atténuées permettant une survie à l'âge adulte. [2] [3]

Pourquoi la maladie se développe-t-elle ?

La bêta-glucuronidase est produite à partir du gène GUSB. [2] [3] Dans la MPS VII, des variants pathogènes des deux copies de ce gène diminuent ou suppriment l'activité de l'enzyme. [1] [3] Le dermatane sulfate, le chondroïtine sulfate et l'héparane sulfate sont alors insuffisamment dégradés et s'accumulent dans les lysosomes des cellules. [3] [4] Cette accumulation provoque progressivement des atteintes cellulaires et un dysfonctionnement de plusieurs organes. [3] [4]

La quantité d'activité enzymatique résiduelle ne permet pas, à elle seule, de prévoir avec certitude la gravité de la maladie. [2] [3] Des personnes porteuses d'un même variant génétique peuvent également présenter des évolutions différentes. [2] [3]

Quels sont les signes possibles de la MPS VII ?

Avant la naissance ou pendant la période néonatale, la MPS VII peut se manifester par une anasarque fœtale non immune, correspondant à une accumulation anormale de liquide chez le fœtus. [1] [4] Une jaunisse liée à une cholestase et une augmentation du volume du foie et de la rate peuvent aussi être présentes autour de la naissance. [1] Les formes associées à une anasarque fœtale peuvent être très graves, mais ce signe ne suffit pas à prédire à lui seul l'évolution individuelle. [2]

Chez l'enfant, les signes possibles comprennent un retard du développement, des difficultés intellectuelles, une petite taille avec tronc court et une raideur ou des rétractions articulaires. [1] [3] Le cou peut être court et le thorax, la colonne vertébrale, les hanches, les genoux, les mains ou les pieds peuvent présenter des déformations. [1] [2] Les radiographies peuvent montrer un ensemble caractéristique d'anomalies osseuses appelé dysostose multiple. [1] [3] Des traits du visage plus épais, une tête volumineuse, des cheveux épais, une langue augmentée de volume ou une opacification de la cornée sont également possibles. [1]

D'autres complications peuvent inclure des otites répétées, une baisse de l'audition, des hernies et des difficultés d'alimentation. [1] Une maladie pulmonaire, un syndrome d'apnées obstructives du sommeil et une atteinte des valves cardiaques peuvent survenir. [1] [2] Un rétrécissement du canal vertébral peut comprimer les structures nerveuses et nécessite une surveillance neurologique et rachidienne. [1] [2] La combinaison des signes et leur intensité diffèrent fortement d'une personne à l'autre, et certaines formes atténuées peuvent préserver les capacités intellectuelles. [2] [3]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Les manifestations de la MPS VII ressemblent à celles d'autres mucopolysaccharidoses, notamment les types I et II, et ne permettent donc pas de confirmer seules le diagnostic. [2] L'évaluation associe les signes cliniques, les anomalies radiographiques et une analyse des glycosaminoglycanes urinaires. [1] Une augmentation des glycosaminoglycanes totaux, avec élévation du dermatane sulfate et du chondroïtine sulfate, soutient le diagnostic. [1] L'activité de la bêta-glucuronidase peut être mesurée dans les leucocytes, des fibroblastes cultivés ou une goutte de sang séché. [1] [2]

Une activité enzymatique absente ou diminuée doit être interprétée avec les autres examens, car des situations de pseudodéficit ont été décrites. [2] L'analyse moléculaire recherche deux variants pathogènes du gène GUSB et permet de confirmer le mécanisme génétique. [1] [2] L'identification précoce est importante, car elle permet d'envisager rapidement un traitement ciblé, les soins de soutien et les mesures préventives adaptées. [1] [3]

Quels sont les principes du traitement ?

La vestronidase alfa est une forme recombinante de bêta-glucuronidase utilisée comme enzymothérapie substitutive ciblée ; une revue publiée en 2019 rapportait une indication européenne limitée aux manifestations non neurologiques de la MPS VII. [4] Elle apporte une enzyme capable d'entrer dans les lysosomes et d'y dégrader une partie des glycosaminoglycanes accumulés. [2] [4] Dans l'essai pivot portant sur douze patients très différents les uns des autres, les glycosaminoglycanes urinaires ont diminué sous traitement et dix patients ont atteint le seuil prédéfini d'amélioration dans au moins un domaine clinique évalué ; l'amélioration moyenne de l'indice multidomaine n'était toutefois pas statistiquement significative. [4] La petite taille des études et l'hétérogénéité de la maladie limitent toutefois la précision des conclusions sur chaque manifestation et sur les effets à long terme. [2] [4] La vestronidase alfa ne devrait pas franchir la barrière entre le sang et le cerveau, et son effet sur les manifestations neurologiques centrales n'est pas établi. [2] [4]

Des réactions liées à la perfusion, dont des réactions anaphylactiques potentiellement graves, ont été observées avec la vestronidase alfa. [4] Son administration nécessite donc un environnement disposant d'une surveillance et d'un soutien médical appropriés. [4]

Les soins de soutien restent indispensables pour les complications déjà présentes ou insuffisamment prévenues par un traitement ciblé. [2] Ils peuvent associer rééducation, aides à la mobilité, soutien du développement et de la scolarité, prise en charge respiratoire, appareils auditifs et traitements chirurgicaux sélectionnés. [1] [2] Une greffe de cellules souches hématopoïétiques a été réalisée chez un très petit nombre de patients, avec des résultats variables et des complications parfois mortelles. [2] Les thérapies géniques et l'édition du génome restent des approches de recherche pour la MPS VII et ne constituent pas un traitement clinique établi dans les passages disponibles. [2]

Pourquoi un suivi multidisciplinaire est-il nécessaire ?

La diversité des organes concernés justifie un suivi multidisciplinaire adapté à l'âge, aux manifestations et aux traitements reçus. [1] [2] La surveillance peut porter sur la croissance, le développement, la mobilité, les articulations, la colonne vertébrale et l'examen neurologique. [1] [2] Elle comprend aussi, selon l'âge et les manifestations, des évaluations respiratoires, ORL, auditives, ophtalmologiques, cardiaques, abdominales et dentaires. [1] [2] Chez les personnes sous enzymothérapie, les glycosaminoglycanes urinaires peuvent être suivis afin d'évaluer la réponse biologique au traitement. [1] [2]

Les interventions nécessitant une anesthésie présentent un risque particulier en raison des difficultés possibles de gestion des voies respiratoires et des complications respiratoires ou cardiaques. [2] Des précautions concernant la colonne cervicale doivent être prises lors d'une intubation pour anesthésie. [1] En l'absence de fusion cervicale, les activités susceptibles de provoquer une lésion du rachis cervical, comme la gymnastique, doivent être évitées. [1]

Transmission familiale et conseil génétique

La MPS VII se transmet selon un mode autosomique récessif. [1] [3] Lorsque les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène de GUSB, chaque grossesse comporte un risque de 25 % d'enfant atteint. [1] Dans cette même situation, chaque grossesse comporte une probabilité de 50 % d'enfant porteur non malade et de 25 % d'enfant ni atteint ni porteur. [1] Une fois les variants familiaux identifiés, un dépistage des apparentés à risque, un diagnostic prénatal et un diagnostic génétique préimplantatoire peuvent être envisagés. [1] Le dépistage des frères et sœurs à risque, quel que soit leur âge, vise à reconnaître rapidement ceux qui pourraient bénéficier d'un traitement et de mesures préventives. [1]