Mucopolysaccharidose de type II : signes, diagnostic, traitements et suivi

La mucopolysaccharidose de type II, également appelée MPS II ou syndrome de Hunter, est une maladie génétique progressive qui touche plusieurs organes. [1] [2] Elle résulte d'un déficit en iduronate-2-sulfatase, une enzyme nécessaire à la dégradation de certains glycosaminoglycanes dans les lysosomes des cellules. [2] [3] L'accumulation de ces substances, notamment le dermatane sulfate et l'héparane sulfate, entraîne progressivement des atteintes respiratoires, cardiaques, auditives, articulaires, osseuses et parfois neurologiques. [1] [2] [3] La maladie concerne très majoritairement les garçons, mais de rares filles porteuses d'une anomalie du gène IDS peuvent également présenter des manifestations. [1] [3]

Une maladie dont la gravité varie beaucoup

L'âge d'apparition, la gravité et la vitesse d'évolution diffèrent fortement d'une personne à l'autre. [1] La MPS II forme donc un spectre clinique plutôt que deux catégories parfaitement séparées. [3] Dans le phénotype neuronopathique, l'atteinte du système nerveux central se manifeste principalement par une détérioration cognitive progressive. [1] Dans le phénotype non neuronopathique, les capacités intellectuelles sont généralement préservées, mais les atteintes des autres organes peuvent rester sévères. [1] Les formes neuronopathiques sont notamment menacées par la progression des atteintes neurologiques, respiratoires et cardiaques, tandis qu'une survie jusqu'à l'âge adulte avec une intelligence normale est fréquente dans les formes non neuronopathiques. [1]

Quels signes peuvent faire évoquer une MPS II ?

Les nourrissons peuvent sembler se développer normalement à la naissance, puis les manifestations apparaissent le plus souvent au cours des premières années de vie. [2] Les premiers signes peuvent être peu spécifiques, comme des problèmes répétés des oreilles, du nez ou de la gorge et des hernies ombilicales ou inguinales. [2] [3] Cette absence de spécificité, ajoutée à la rareté de la maladie, peut retarder le diagnostic. [2] Les manifestations possibles comprennent une petite taille, une tête volumineuse, une langue augmentée de volume, une voix rauque et une augmentation du volume du foie et de la rate. [1] Une perte auditive peut associer une composante de transmission, liée notamment aux atteintes répétées de l'oreille moyenne, et une composante neurosensorielle. [1] [3]

Les anomalies osseuses regroupées sous le terme de dysostose multiple peuvent s'accompagner de raideurs, de contractures articulaires et d'une diminution progressive de la mobilité. [1] [3] Un syndrome du canal carpien et un rétrécissement du canal rachidien peuvent également survenir. [1] L'accumulation de glycosaminoglycanes dans la langue, les amygdales, les végétations et les tissus situés au-dessus du larynx favorise une obstruction des voies respiratoires, notamment pendant le sommeil et autour d'une intervention chirurgicale. [3] L'atteinte cardiaque peut comprendre un épaississement et un dysfonctionnement des valves ainsi qu'une hypertrophie du muscle cardiaque. [3] Dans les formes neuronopathiques, un retard des acquisitions, des troubles du comportement, des crises d'épilepsie ou une hydrocéphalie peuvent compléter le tableau. [1] [3]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic ne peut pas être posé à partir des seuls signes cliniques, car plusieurs manifestations précoces sont fréquentes chez des enfants qui n'ont pas de MPS II. [2] L'analyse des glycosaminoglycanes urinaires peut être utilisée comme examen initial pour rechercher une augmentation de l'héparane sulfate et du dermatane sulfate. [2] Chez un garçon, la confirmation repose sur la mise en évidence d'une activité absente ou réduite de l'iduronate-2-sulfatase dans les leucocytes, les fibroblastes ou le plasma, avec une activité normale d'au moins une autre sulfatase. [1] La mise en évidence d'une variation pathogène du gène IDS par analyse moléculaire peut également établir ou appuyer le diagnostic. [1] [2] Chez une fille présentant des signes évocateurs, le diagnostic est habituellement établi par l'identification d'une variation pathogène du gène IDS à l'état hétérozygote. [1]

L'interprétation génétique peut être difficile lorsqu'une variation de signification inconnue ou un allèle de pseudodéficience est découvert. [2] Un allèle de pseudodéficience peut entraîner une faible activité enzymatique mesurée sans provoquer la maladie. [2] Un dépistage positif ou un résultat génétique incertain ne constitue donc pas toujours un diagnostic définitif et peut nécessiter des examens complémentaires ainsi qu'un suivi spécialisé. [2]

Quels sont les principes du traitement ?

La MPS II nécessite une prise en charge prolongée et multidisciplinaire, car aucun traitement ne corrige à lui seul l'ensemble des atteintes. [3] L'idursulfase est une forme recombinante de l'enzyme déficiente administrée par perfusion intraveineuse dans le cadre d'un traitement enzymatique substitutif. [1] [3] Ce traitement a été associé à une stabilisation ou à une amélioration de plusieurs paramètres somatiques, notamment la capacité de marche, la fonction respiratoire, l'hypertrophie cardiaque, le volume du foie et de la rate et la fonction articulaire. [2] L'idursulfase intraveineuse ne franchit pas la barrière entre le sang et le cerveau et n'est donc pas attendue comme un traitement efficace des manifestations neurologiques centrales. [2] [3] Le traitement enzymatique constitue un traitement de la maladie et non une guérison. [3]

Des réactions liées à la perfusion peuvent survenir avec l'idursulfase, ce qui justifie une surveillance pendant la perfusion et après celle-ci dans un environnement disposant de professionnels et de moyens adaptés. [3] Une fonction respiratoire altérée ou une maladie respiratoire aiguë peut augmenter le risque de réaction sévère liée à la perfusion. [3]

La greffe de cellules souches hématopoïétiques pourrait fournir une activité enzymatique susceptible de ralentir la maladie, mais son intérêt dans la MPS II reste incertain en l'absence d'études cliniques contrôlées. [1] Les publications décrivent en outre un risque important associé à cette greffe et des résultats limités sur la progression neurologique. [3]

Les soins de support selon les organes atteints

Les soins de support ont pour objectifs de préserver les fonctions, de traiter les complications et de faciliter la vie quotidienne. [1] [3] Ils peuvent comprendre la prise en charge précoce des infections de l'oreille, des aides auditives, la kinésithérapie, l'ergothérapie et des interventions orthopédiques adaptées aux limitations articulaires. [1] Une ventilation en pression positive peut être utilisée lorsque les troubles respiratoires ou l'apnée obstructive du sommeil le nécessitent. [1] [3] Les manifestations cardiovasculaires peuvent nécessiter des médicaments ou, dans certaines situations, une chirurgie valvulaire. [1] [3] Un accompagnement du développement, des apprentissages et du comportement peut être nécessaire dans les formes comportant une atteinte neurologique. [1] L'anesthésie présente des difficultés particulières liées notamment aux voies respiratoires et devrait être réalisée dans un centre connaissant les complications potentielles de la MPS II. [1] [3]

Pourquoi un suivi régulier est-il nécessaire ?

Le caractère progressif et multisystémique de la maladie impose de rechercher régulièrement les atteintes qui peuvent apparaître ou s'aggraver. [1] [3] La surveillance porte notamment sur la croissance, la vision, l'audition, la respiration, le sommeil, le cœur, les os, les articulations et le canal carpien. [1] Elle évalue également l'alimentation, la déglutition, la taille du foie et de la rate ainsi que la présence de hernies ou de diarrhée chronique. [1] Dans les formes neuronopathiques, le développement, les fonctions cognitives, le comportement, les crises d'épilepsie et les signes liés à un rétrécissement rachidien font partie des éléments à surveiller. [1] La compression de la moelle épinière est une complication particulièrement grave, car elle peut provoquer des lésions neurologiques permanentes ou un décès si elle n'est pas détectée et traitée précocement. [3] Le rythme et le contenu des évaluations doivent être adaptés au phénotype, à l'âge et aux atteintes déjà présentes. [1]

Transmission génétique et dépistage familial

La MPS II se transmet selon un mode lié au chromosome X. [1] Lorsqu'une mère porte une variation pathogène du gène IDS, elle a une probabilité de 50 % de la transmettre à chaque grossesse. [1] Un garçon qui hérite de cette variation sera atteint, tandis qu'une fille qui l'hérite sera généralement porteuse et le plus souvent sans manifestations. [1] Un homme atteint transmet la variation pathogène à toutes ses filles et à aucun de ses fils. [1] Lorsque la variation familiale est connue, des tests biochimiques ou génétiques peuvent permettre un diagnostic plus précoce chez les garçons apparentés à risque. [1] Des tests de porteuse chez les femmes apparentées ainsi que des examens prénataux ou préimplantatoires sont techniquement possibles lorsque la variation pathogène familiale a été identifiée. [1]

Dépistage néonatal : un dépistage n'est pas un diagnostic

Les programmes de dépistage néonatal étudiés recherchent généralement une faible activité de l'iduronate-2-sulfatase sur une goutte de sang séché. [2] Un résultat positif doit être suivi d'investigations diagnostiques, qui peuvent comprendre l'étude des glycosaminoglycanes et l'analyse du gène IDS. [2] Les faux positifs peuvent notamment être liés à des allèles de pseudodéficience ou à des variations génétiques dont la signification clinique reste incertaine. [2] Les données internationales disponibles ne permettent pas de déduire l'organisation actuelle du dépistage néonatal de la MPS II en France. [2]