Maladie de surcharge en acide sialique libre : signes, diagnostic et évolution

La maladie de surcharge en acide sialique libre est une maladie lysosomale héréditaire, multisystémique et neurodégénérative, causée par des anomalies des deux copies du gène SLC17A5. [1] Elle forme un continuum allant d'une atteinte infantile très sévère à une forme plus modérée historiquement appelée maladie de Salla. [1] Les manifestations concernent principalement le développement et le système nerveux, mais les formes sévères peuvent également atteindre plusieurs organes. [1] Les connaissances restent limitées, car cette maladie est extrêmement rare et son histoire naturelle repose surtout sur des observations individuelles ou de petites séries de patients. [1]

Pourquoi l'acide sialique s'accumule-t-il ?

Le gène SLC17A5 permet la production de la sialine, une protéine située dans la membrane des lysosomes. [1] Les lysosomes sont des compartiments cellulaires qui dégradent différents constituants, tandis que la sialine transporte normalement l'acide sialique libre hors de ces compartiments afin qu'il puisse être recyclé. [1] Lorsque la sialine fonctionne mal, l'acide sialique libre, notamment l'acide N-acétylneuraminique, s'accumule à l'intérieur des lysosomes. [1] La quantité accumulée et l'altération du transport ou de la localisation de la sialine paraissent associées à la sévérité de la maladie, mais ses mécanismes précis ne sont pas encore entièrement compris. [1]

Quels sont les signes possibles ?

La nature des signes et l'âge auquel ils apparaissent varient fortement selon la position de la personne dans le continuum de la maladie. [1] À l'extrémité la plus sévère, historiquement appelée maladie infantile de surcharge en acide sialique libre, le début survient habituellement avant l'âge de six mois. [1] Cette forme peut associer une hypotonie importante, c'est-à-dire un manque de tonus musculaire, et un retard global sévère du développement. [1] Une augmentation du volume du foie et de la rate, une augmentation du volume du cœur, des mouvements involontaires des yeux, des traits du visage épaissis, des difficultés de croissance et des anomalies osseuses ont aussi été décrits. [1] Une ataxie, une raideur liée à la spasticité ou une épilepsie peuvent compléter l'atteinte neurologique sévère. [1]

Dans la maladie de Salla, qui correspond à l'extrémité la plus modérée du continuum, l'atteinte neurologique apparaît généralement après six mois avec une hypotonie, une ataxie et un retard du développement. [1] La détérioration neurologique y est habituellement lente, et la diminution des capacités motrices devient plus marquée après la deuxième décennie de vie. [1] Dans les formes intermédiaires, l'hypotonie peut débuter pendant les six premiers mois, puis laisser place à une acquisition progressive de capacités avant une régression psychomotrice susceptible de commencer à l'adolescence. [1] Ces manifestations ne sont pas spécifiques à cette maladie et ne permettent donc pas, à elles seules, d'établir le diagnostic. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

L'évaluation diagnostique rapproche les manifestations cliniques, les analyses biochimiques et les résultats de l'étude génétique. [1] Une augmentation de l'excrétion urinaire d'acide sialique libre peut orienter vers le diagnostic. [1] Ce résultat n'est toutefois pas spécifique, car une excrétion accrue peut aussi être observée dans d'autres maladies du métabolisme de l'acide sialique. [1] Un dosage urinaire semi-quantitatif réalisé sur un prélèvement isolé peut en outre être exposé à des variations ou à des résultats erronés. [1] L'analyse moléculaire de SLC17A5 recherche des variants sur les deux copies du gène et permet de confronter les résultats génétiques au tableau clinique et biochimique. [1]

L'étude de la localisation cellulaire de l'acide sialique libre peut également contribuer au diagnostic, car son accumulation est principalement lysosomale dans cette maladie. [1] Cet examen nécessite cependant des cellules cultivées et est présenté comme moins pratique depuis le développement des analyses génétiques. [1] L'imagerie cérébrale peut montrer une formation insuffisante de la myéline, un corps calleux aminci ou une atrophie cérébelleuse, notamment dans la maladie de Salla et les formes intermédiaires. [1] Les données d'imagerie sont beaucoup plus rares pour la forme infantile sévère et doivent être interprétées avec les autres résultats du bilan. [1]

Quels sont les principes des soins ?

Aucun traitement spécifique de la maladie de surcharge en acide sialique libre n'est actuellement décrit dans la source disponible. [1] La prise en charge est donc présentée comme un traitement de soutien adapté aux manifestations de chaque patient. [1] Les essais de greffe de cellules souches hématopoïétiques rapportés dans la littérature n'ont pas montré d'efficacité sur les manifestations neurologiques. [1] Un diagnostic précoce reste utile pour organiser les soins de soutien, éviter la répétition d'examens diagnostiques inutiles et proposer un conseil génétique approprié à la famille. [1]

Comment la maladie peut-elle évoluer ?

L'évolution dépend fortement de la sévérité de la forme clinique. [1] La forme infantile sévère peut entraîner une dégradation rapide avec des atteintes neurologiques et viscérales majeures. [1] Dans cette forme, le décès survient habituellement pendant la petite enfance et les infections respiratoires sont rapportées comme une cause fréquente. [1] À l'inverse, la maladie de Salla suit généralement une progression neurologique beaucoup plus lente. [1] Ces repères décrivent des groupes de patients et ne permettent pas de prévoir précisément l'évolution d'une personne donnée. [1]

Hérédité et conseil génétique

La transmission est autosomique récessive, ce qui signifie que la maladie est liée à des anomalies présentes sur les deux copies du gène SLC17A5. [1] Les formes les plus modérées sont plutôt associées à des variants qui conservent une partie de la protéine, tandis que la forme infantile la plus sévère est associée à des variants entraînant une perte importante de fonction. [1] L'identification des variants familiaux contribue au conseil génétique, mais la source disponible ne décrit pas les modalités pratiques du parcours proposé en France. [1]