Déficit en complexe pyruvate-déshydrogénase : signes, diagnostic et prise en charge

Le déficit primaire en complexe pyruvate-déshydrogénase, aussi appelé déficit en PDH, PDHC ou PDCD, est une maladie mitochondriale qui perturbe l’utilisation des glucides pour produire de l’énergie. [1] Ce manque d’énergie touche principalement le cerveau et peut associer des manifestations neurologiques, des anomalies cérébrales et une accumulation de pyruvate et de lactate. [1] L’âge de début et la gravité sont très variables, depuis des anomalies visibles avant la naissance jusqu’à des formes plus tardives marquées par des troubles neurologiques intermittents. [1]

Quels sont les signes possibles ?

Le retard du développement est presque constant dans les formes décrites, tandis qu’une hypotonie, c’est-à-dire un tonus musculaire insuffisant, est présente chez la majorité des personnes atteintes. [1] Une microcéphalie, correspondant à un périmètre crânien plus petit qu’attendu, peut être présente dès la naissance ou apparaître secondairement. [1] D’autres manifestations neurologiques comprennent notamment l’épilepsie, l’ataxie avec manque de coordination, la spasticité, la dystonie et, plus rarement, une neuropathie périphérique ou des paralysies épisodiques. [1] La dystonie ou d’autres mouvements anormaux peuvent survenir par épisodes et être favorisés par la fièvre, le stress ou l’exercice. [1] Certaines personnes présentent aussi un strabisme, un nystagmus, une chute de la paupière, une atteinte du nerf optique ou des difficultés à bouger les yeux. [1]

Chez le fœtus ou le nouveau-né, la maladie peut se manifester par un retard de croissance, une microcéphalie, des anomalies de structure du cerveau ou une acidose lactique. [1] Dans les formes plus tardives, les symptômes peuvent être chroniques ou prendre la forme d’épisodes d’ataxie, de dystonie, de mouvements anormaux ou de faiblesse d’un membre. [1] L’IRM cérébrale peut notamment montrer une atrophie cérébrale, une dilatation asymétrique des ventricules, une anomalie du corps calleux ou des lésions des noyaux gris centraux évoquant parfois un syndrome de Leigh. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic repose sur l’association de l’histoire médicale, de l’examen clinique, des analyses métaboliques, de l’imagerie cérébrale et des tests génétiques. [1] L’évaluation recherche en particulier une hypotonie, une microcéphalie, une épilepsie, une spasticité, une dystonie ou des anomalies structurelles du cerveau. [1] Une aggravation lors d’une fièvre, d’une maladie ou d’un autre stress métabolique, ainsi que des manifestations intermittentes, constitue un élément important de l’histoire clinique. [1]

Les analyses peuvent retrouver une augmentation du lactate sanguin accompagnée d’une élévation proportionnelle du pyruvate, ainsi qu’une acidose métabolique. [1] Ces anomalies peuvent être intermittentes et leur importance ne reflète pas nécessairement la gravité des manifestations cliniques. [1] Le dosage du pyruvate exige des conditions de prélèvement rigoureuses, car un prélèvement mal réalisé peut donner une valeur artificiellement basse. [1] Une baisse de l’activité du complexe pyruvate-déshydrogénase peut être recherchée dans des cellules ou des tissus, mais le résultat peut varier d’un tissu à l’autre chez une même personne. [1]

Le test génétique peut utiliser un panel de plusieurs gènes, l’analyse successive de gènes ciblés ou une étude plus large de l’exome ou du génome. [1] Identifier le gène en cause aide à préciser la forme de la maladie, à orienter certains soins et à proposer un conseil génétique à la famille. [1]

Pourquoi faut-il distinguer déficit primaire et déficit secondaire ?

Le déficit primaire est dû à une anomalie génétique touchant directement le complexe pyruvate-déshydrogénase ou sa régulation. [1] Un déficit secondaire peut résulter d’autres maladies qui perturbent l’assemblage du complexe, la formation de structures fer-soufre ou la disponibilité de cofacteurs comme la thiamine et l’acide lipoïque. [1] Les manifestations peuvent se ressembler, mais cette distinction est essentielle car les implications thérapeutiques ne sont pas les mêmes. [1] Une augmentation du lactate et du pyruvate ne suffit donc pas, à elle seule, à confirmer un déficit primaire en complexe pyruvate-déshydrogénase. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge doit être individualisée selon le gène concerné, les manifestations neurologiques, l’état nutritionnel et le risque d’acidose. [1] La synthèse recommande l’intervention d’un médecin spécialisé dans les maladies métaboliques héréditaires et d’un diététicien connaissant leur prise en charge. [1] Les données thérapeutiques disponibles reposent principalement sur des observations non comparatives et de petits essais, ce qui impose de rester prudent sur l’ampleur des bénéfices. [1]

Le régime cétogène, riche en lipides et pauvre en glucides, constitue le principal traitement nutritionnel décrit pour le déficit primaire. [1] Il peut réduire les crises d’épilepsie et améliorer chez certaines personnes l’ataxie, l’acidose lactique, le sommeil ou certains aspects du développement. [1] La réponse varie toutefois selon la forme de la maladie et semble généralement meilleure lorsque l’atteinte initiale est moins sévère. [1] Ce régime doit être adapté individuellement et accompagné d’une surveillance métabolique, notamment parce qu’il peut lui-même contribuer à une acidose. [1]

La thiamine, ou vitamine B1, est souvent utilisée, mais seule une minorité des personnes présente une réponse biochimique ou neurologique. [1] La probabilité de réponse à la thiamine dépend notamment du type d’anomalie génétique. [1] La kinésithérapie et l’ergothérapie visent à maintenir la mobilité, en particulier en présence de spasticité. [1] D’autres soins peuvent cibler l’épilepsie, la dystonie, les troubles de l’alimentation, les difficultés visuelles, l’acidose ou une dysplasie de hanche. [1]

Évolution et surveillance

L’évolution est très variable selon le gène en cause, l’âge de début, les anomalies cérébrales et la sévérité initiale. [1] Certaines formes provoquent une atteinte neurologique sévère dès la période néonatale, tandis que d’autres permettent une survie jusqu’à l’enfance ou à l’âge adulte avec des manifestations plus modérées ou intermittentes. [1] La surveillance décrite comprend des évaluations neurologiques et du développement régulières afin de repérer de nouveaux symptômes et de vérifier le contrôle de l’épilepsie. [1] Une surveillance ophtalmologique ainsi qu’une recherche clinique de scoliose neuromusculaire ou de dysplasie de hanche sont également recommandées. [1] Les contrôles du lactate et de l’équilibre acido-basique sont particulièrement utiles pendant une maladie, un stress métabolique ou une modification du régime cétogène. [1]

Quand une prise en charge urgente est-elle nécessaire ?

Une crise métabolique aiguë peut être suspectée devant une aggravation brutale pendant une fièvre ou une autre maladie, notamment si elle s’accompagne d’une respiration profonde et rapide de type Kussmaul. [1] Lorsqu’une crise métabolique aiguë est suspectée, des analyses urgentes et une prise en charge dans un centre expérimenté dans les maladies métaboliques héréditaires sont recommandées. [1]

Transmission familiale et conseil génétique

Le mode de transmission dépend du gène impliqué. [1] Les formes liées aux gènes PDHA1 et PDK3 se transmettent selon un mode lié au chromosome X, tandis que les formes dues à DLAT, DLD, PDHB, PDHX ou PDP1 sont autosomiques récessives. [1] Dans une forme autosomique récessive, lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte un risque de 25 % d’enfant atteint et un risque de 50 % d’enfant porteur non atteint. [1] Dans les formes liées au chromosome X, le risque de transmission et la sévérité attendue dépendent du parent porteur, du sexe de l’enfant et du type de variante génétique. [1] Un conseil génétique permet d’expliquer les résultats, d’étudier l’histoire familiale et d’estimer le risque de récurrence propre à chaque famille. [1]