Maladie de Gaucher : symptômes, types, diagnostic, traitements et suivi

La maladie de Gaucher est une maladie génétique rare du stockage lysosomal, due à un déficit de l’enzyme glucocérébrosidase. [1] [2] Ce déficit provoque l’accumulation de substances lipidiques dans certaines cellules, notamment au niveau de la rate, du foie et de la moelle osseuse, et parfois du système nerveux. [1] [3] Ses manifestations vont d’une forme sans symptôme à des formes graves débutant avant ou peu après la naissance. [2] Les symptômes seuls ne permettent pas de confirmer la maladie, car le diagnostic repose sur des analyses enzymatiques ou génétiques. [2] [1]

Pourquoi les substances lipidiques s’accumulent-elles ?

La glucocérébrosidase dégrade normalement les glucocérébrosides en composés que l’organisme peut réutiliser. [1] Lorsque cette enzyme manque, les glucocérébrosides s’accumulent principalement dans des macrophages, des cellules chargées de capter et d’éliminer différents éléments dans les tissus. [1] Ces macrophages chargés de lipides sont appelés cellules de Gaucher. [1] [2] Leur accumulation explique une partie des atteintes de la rate, du foie, de la moelle osseuse et, dans les formes neuronopathiques, du système nerveux central. [1] [2]

Quelles différences entre les types 1, 2 et 3 ?

La classification en trois types principaux reste utile pour décrire la maladie, même si les présentations forment en réalité un continuum très variable. [2] Le type 1 est dit non neuronopathique, car il ne comporte pas d’atteinte primaire du système nerveux central. [2] Il peut néanmoins entraîner une atteinte osseuse, une augmentation du volume du foie et de la rate, une anémie ou une diminution des plaquettes. [2] Le type 2 est une forme neuronopathique aiguë débutant dans la petite enfance, avec une évolution neurologique rapidement progressive et un pronostic vital précoce. [2] [1] Le type 3 comporte également une atteinte neurologique primaire, mais son évolution est généralement plus lente et commence pendant l’enfance. [2] [1] Des formes périnatales létales et cardiovasculaires plus rares sont aussi décrites et ne doivent pas être confondues avec les trois types principaux. [2] Les relations entre anomalie génétique et gravité restent imparfaites, de sorte qu’un résultat génétique ne suffit pas toujours à prévoir précisément l’évolution individuelle. [2]

Quels sont les symptômes possibles ?

L’augmentation du volume de la rate et du foie fait partie des manifestations les plus caractéristiques de la maladie. [1] [2] L’atteinte de la moelle osseuse et l’augmentation du volume de la rate peuvent s’accompagner d’anémie, de diminution des globules blancs ou de thrombopénie, qui correspond à un nombre insuffisant de plaquettes. [2] La thrombopénie peut favoriser les ecchymoses et les saignements, notamment lors d’un traumatisme, d’une opération ou d’une grossesse. [2]

L’atteinte osseuse peut aller d’une baisse de la densité minérale sans symptôme à des douleurs, des crises osseuses, une ostéonécrose ou des fractures pathologiques. [2] Chez l’enfant, un retard de croissance ou de puberté peut également être observé. [1] Dans les formes neuronopathiques, les manifestations peuvent comprendre une rigidité, des convulsions, des anomalies des mouvements oculaires, un manque de coordination ou une détérioration neurologique progressive. [1] [2] L’intensité des atteintes osseuses, sanguines et viscérales peut différer chez une même personne, ce qui empêche d’estimer la gravité globale à partir d’un seul symptôme. [2]

Comment le diagnostic est-il confirmé ?

Le diagnostic peut être évoqué devant une association d’atteintes de la rate ou du foie, d’anomalies sanguines, de problèmes osseux et, selon l’âge, de signes neurologiques. [2] L’absence d’antécédent familial connu n’exclut pas la maladie. [2] La confirmation repose sur la mise en évidence d’une activité déficitaire de la glucocérébrosidase dans les globules blancs ou dans d’autres cellules nucléées. [2] Elle peut également reposer sur l’identification de deux variants pathogènes du gène GBA1 par une analyse génétique moléculaire. [2] La découverte de variants génétiques de signification incertaine ne confirme ni n’écarte à elle seule le diagnostic. [2] La biopsie n’est habituellement pas nécessaire pour établir le diagnostic, même si des cellules de Gaucher peuvent être observées dans certains tissus. [1] Des cellules ressemblant aux cellules de Gaucher peuvent aussi exister dans d’autres maladies, ce qui limite la valeur d’une observation microscopique isolée. [2]

Quels sont les principes du traitement ?

La prise en charge dépend du type de maladie, des organes atteints, de l’âge et de l’évolution clinique. [2] Le traitement enzymatique substitutif apporte par perfusion intraveineuse une enzyme destinée à réduire l’accumulation du substrat. [1] [2] Dans les types 1 et 3, il agit notamment sur les manifestations sanguines et viscérales et peut améliorer certains problèmes osseux. [1] [2] L’enzyme perfusée n’atteint toutefois pas toujours une concentration suffisante dans le cerveau, les os ou les poumons. [2] Une réduction de substrat par des médicaments comme le miglustat ou l’éliglustat constitue une autre approche thérapeutique dans certaines situations. [2] [1]

Dans le type 2 et les formes avec hydrops fœtal, les traitements ciblés ne modifient pas les manifestations neurologiques sévères et ces patients ne sont pas considérés comme des candidats appropriés à ces traitements. [2] La prise en charge symptomatique peut inclure le traitement des douleurs osseuses, des fractures, d’une anémie sévère, des saignements, des convulsions ou des difficultés nutritionnelles. [2] La splénectomie, qui consiste à retirer la rate, peut être envisagée dans des situations sélectionnées mais n’est pas un traitement banal de la maladie. [2] [1] La greffe de cellules souches hématopoïétiques peut être discutée dans certaines formes graves, principalement avec atteinte neurologique chronique, mais elle expose à une morbidité et à une mortalité importantes. [2] [1]

Pourquoi un suivi régulier est-il nécessaire ?

Le suivi recherche l’évolution des atteintes sanguines, osseuses, hépatiques, spléniques, pulmonaires, cardiaques et neurologiques pertinentes pour chaque patient. [2] Il peut associer un examen clinique, des analyses de sang, la mesure du volume du foie et de la rate ainsi que des radiographies, une IRM ou une mesure de la densité osseuse. [2] [1] Chez l’enfant présentant un retard de croissance ou de puberté, l’évaluation peut aussi comprendre l’étude de l’âge osseux. [2] Le suivi sert également à mesurer la réponse au traitement et à repérer les manifestations qui nécessitent une prise en charge spécialisée. [1] [2]

Comment la maladie se transmet-elle dans une famille ?

La maladie de Gaucher se transmet sur un mode autosomique récessif. [2] Lorsqu’un père et une mère sont tous deux porteurs d’un variant pathogène de GBA1, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d’enfant atteint, de 50 % d’enfant porteur et de 25 % d’enfant n’ayant hérité d’aucun des deux variants familiaux. [2] Une fois les variants familiaux identifiés, une analyse peut être proposée aux apparentés à risque afin de reconnaître les personnes atteintes ou porteuses. [2] Un conseil génétique permet d’expliquer la transmission et de discuter les possibilités d’analyse familiale, prénatale ou préimplantatoire. [2] Il n’existe pas de prévention par le mode de vie capable d’empêcher cette maladie génétique, mais l’identification des proches à risque peut favoriser un diagnostic plus précoce. [2]

Quels points anticiper en cas de grossesse ?

Une grossesse peut aggraver des manifestations préexistantes ou faire apparaître de nouveaux symptômes de la maladie de Gaucher. [2] [3] L’anémie, la thrombopénie, l’augmentation du volume du foie ou de la rate et les problèmes osseux peuvent notamment s’aggraver pendant la grossesse. [3] Une thrombopénie sévère ou un trouble de la coagulation augmente le risque de saignement autour de l’accouchement et peut influer sur les choix d’anesthésie. [2] [3] Le projet de grossesse, le traitement, la surveillance et les conditions de l’accouchement doivent donc être anticipés avec l’équipe qui suit la maladie et la grossesse. [2] [3]