Adrénoleucodystrophie liée à l’X : signes, diagnostic, traitements et suivi

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X, ou ALD-X, est une maladie génétique rare qui peut atteindre le cerveau, la moelle épinière, les nerfs périphériques et le cortex des glandes surrénales. [1] [3] Elle est causée par un variant pathogène du gène ABCD1 situé sur le chromosome X. [1] [3] Ce défaut perturbe le fonctionnement des peroxysomes et entraîne l’accumulation d’acides gras à très longue chaîne dans le plasma et dans certains tissus. [3] La présentation varie beaucoup d’une personne à l’autre, y compris au sein d’une même famille, et le variant génétique identifié ne permet généralement pas de prévoir la forme qui apparaîtra. [3]

L’ALD-X ne doit pas être confondue avec l’ancienne appellation « adrénoleucodystrophie néonatale », qui correspond à une maladie du spectre de Zellweger liée à d’autres gènes et à un autre mode de transmission. [2] Chez une même personne atteinte d’ALD-X, les manifestations neurologiques et l’insuffisance surrénalienne peuvent survenir séparément ou être associées. [1] [3]

Quelles sont les principales formes de l’ALD-X ?

La forme cérébrale, appelée adrénoleucodystrophie cérébrale ou CALD, provoque des troubles comportementaux, cognitifs et neurologiques progressifs. [1] [3] Chez l’enfant, elle débute le plus souvent à l’âge scolaire par des difficultés d’apprentissage, des changements de comportement ou une régression, avant l’apparition possible de déficits neurologiques plus manifestes. [1] [3] Une forme cérébrale peut aussi commencer à l’adolescence ou à l’âge adulte. [1] Cette atteinte peut évoluer rapidement, ce qui explique l’importance de la repérer à un stade précoce grâce à la surveillance clinique et à l’imagerie cérébrale. [3]

L’adrénomyéloneuropathie, ou AMN, correspond principalement à une atteinte progressive de la moelle épinière et des nerfs périphériques. [1] [3] Elle apparaît habituellement à l’âge adulte avec une faiblesse et une raideur des jambes, une démarche maladroite, des douleurs, des troubles sensitifs ainsi que des difficultés urinaires, intestinales ou sexuelles. [1] [3] Son évolution s’étend généralement sur plusieurs années ou décennies, mais une atteinte cérébrale peut également survenir chez certains hommes ayant une AMN. [3]

L’insuffisance surrénalienne primaire résulte d’une production insuffisante d’hormones par le cortex surrénalien et peut constituer la première manifestation de l’ALD-X chez un garçon. [1] [3] Elle peut notamment s’accompagner de fatigue, de faiblesse, d’une perte de poids, d’une tension artérielle basse, d’une déshydratation, d’une hypoglycémie ou d’une pigmentation plus foncée de la peau. [2] L’atteinte surrénalienne doit être recherchée régulièrement chez les garçons et les hommes atteints, car elle peut se développer indépendamment des signes neurologiques. [1] [3]

Comment l’ALD-X se manifeste-t-elle chez les femmes ?

Les femmes ayant un variant pathogène d’ABCD1 sont souvent sans symptômes pendant l’enfance et l’adolescence. [1] [3] À l’âge adulte, certaines développent progressivement une atteinte de type myéloneuropathie, avec notamment une raideur ou une faiblesse des jambes et des troubles de la marche. [1] [3] La forme cérébrale et l’insuffisance surrénalienne sont beaucoup plus rares chez les femmes que chez les hommes. [1] [3]

Comment le diagnostic est-il établi ?

L’ALD-X peut être recherchée devant des signes neurologiques évocateurs, une insuffisance surrénalienne primaire inexpliquée ou l’existence d’un cas dans la famille. [1] [3] Le dosage sanguin des acides gras à très longue chaîne apporte un argument biochimique important, mais leur concentration ne permet pas de déterminer la forme future ni la gravité de la maladie. [3] Chez une femme, un dosage normal n’exclut pas toujours l’ALD-X et une analyse génétique peut rester nécessaire en présence de symptômes ou d’antécédents familiaux. [3] Le diagnostic est confirmé par l’identification d’un variant pathogène du gène ABCD1 lors d’un test génétique moléculaire. [1] [3]

L’IRM cérébrale recherche les anomalies de la substance blanche caractéristiques d’une atteinte cérébrale. [3] Ces anomalies peuvent précéder les symptômes, de sorte qu’une IRM normale à un moment donné ne remplace pas la surveillance programmée chez une personne à risque. [1] [3] L’évaluation comprend aussi la recherche d’une insuffisance surrénalienne par des examens hormonaux adaptés. [1] [3]

Quels sont les principes du traitement ?

Il n’existe pas de traitement unique capable de corriger toutes les composantes neurologiques et endocriniennes de l’ALD-X. [3] Lorsqu’une insuffisance surrénalienne est confirmée, un traitement hormonal substitutif par glucocorticoïdes est nécessaire. [1] [3] Un traitement minéralocorticoïde n’est indiqué que si un déficit correspondant est établi, car cette fonction peut rester préservée. [3]

Une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques peut stabiliser la maladie chez certains patients dont la forme cérébrale est encore à un stade précoce. [1] [3] Elle n’est pas efficace lorsque l’atteinte cérébrale est déjà avancée et ne fait pas régresser les déficits neurologiques présents avant la greffe. [3] La greffe comporte notamment des risques de mortalité précoce, d’échec de prise du greffon et de réaction du greffon contre l’hôte, ce qui impose une décision individualisée dans un centre spécialisé. [3] La greffe n’a pas démontré qu’elle corrigeait l’insuffisance surrénalienne ni qu’elle prévenait l’apparition ultérieure d’une adrénomyéloneuropathie. [3]

Pour l’AMN et les séquelles d’une forme cérébrale, les soins de soutien visent à préserver l’autonomie, traiter la douleur et les troubles urinaires ou intestinaux, et limiter les complications. [1] [2] Cette prise en charge associe selon les besoins neurologie, endocrinologie, génétique, rééducation et autres professionnels concernés. [1] [2] L’huile de Lorenzo abaisse certains marqueurs biologiques, mais les essais contrôlés n’ont pas montré d’amélioration neurologique ou endocrinienne chez les personnes déjà symptomatiques. [3]

Pourquoi une surveillance régulière est-elle nécessaire ?

Chez un garçon atteint mais encore sans symptômes, une orientation immédiate vers une équipe de neurologie ou de génétique métabolique permet d’organiser les examens neurologiques et les IRM cérébrales. [1] L’objectif est de repérer une forme cérébrale suffisamment tôt pour évaluer un traitement ciblé avant l’installation d’une atteinte avancée. [1] [3] Une surveillance endocrinologique programmée recherche parallèlement une insuffisance surrénalienne avant ses complications. [1] Chez les adultes ayant une CALD ou une AMN, des évaluations multidisciplinaires régulières servent à repérer les nouveaux problèmes et à adapter les soins de soutien. [1]

Transmission génétique et dépistage familial

L’ALD-X se transmet selon un mode lié au chromosome X. [1] [3] Lorsqu’une mère possède le variant pathogène d’ABCD1, elle a une probabilité sur deux de le transmettre à chaque grossesse. [1] [3] Un père atteint transmet le variant à toutes ses filles et à aucun de ses fils. [1] [3] Lorsqu’un cas est diagnostiqué, l’évaluation des apparentés à risque peut associer dosage des acides gras à très longue chaîne et recherche du variant familial. [1] [3] Cette démarche peut identifier précocement des garçons susceptibles de bénéficier d’une surveillance surrénalienne et cérébrale. [1] Une consultation de conseil génétique aide la famille à comprendre la transmission et à discuter les possibilités de tests pour les apparentés ainsi que les options prénatales ou préimplantatoires. [1] [3]

Peut-on prévenir les complications ?

La surveillance ne prévient pas la transmission génétique, mais elle peut permettre de traiter plus tôt une insuffisance surrénalienne et d’identifier une forme cérébrale encore accessible à un traitement ciblé. [1] [3] Les traumatismes crâniens importants, le coma associé à une crise surrénalienne et certaines interventions neurochirurgicales sont décrits comme des déclencheurs connus ou suspectés d’activation de la maladie cérébrale. [1] Les antécédents d’ALD-X doivent donc être signalés aux équipes soignantes avant une prise en charge neurochirurgicale ou après un traumatisme crânien important. [1]