Leucodystrophie métachromatique : signes, diagnostic, évolution et prise en charge

La leucodystrophie métachromatique, ou LDM, est une maladie génétique rare qui endommage progressivement la myéline du cerveau, de la moelle épinière et des nerfs périphériques. [4] Elle peut débuter dans la petite enfance, pendant l'enfance ou à l'âge adulte, avec des manifestations et une vitesse d'évolution variables. [4] Un diagnostic précoce est particulièrement important, car les possibilités de traitement ciblé dépendent de la forme de la maladie et de son stade au moment de l'évaluation. [4] [1]

Quelle est la cause de la leucodystrophie métachromatique ?

La LDM est un trouble du stockage lysosomal, c'est-à-dire une maladie dans laquelle certaines substances ne sont pas correctement dégradées à l'intérieur des cellules. [4] [2] Dans sa forme habituelle, elle résulte d'un déficit de l'enzyme arylsulfatase A lié à des variants pathogènes du gène ARSA. [4] Ce déficit entraîne une accumulation de lipides appelés sulfatides, notamment dans le système nerveux. [4] L'accumulation de sulfatides détériore la myéline, l'enveloppe qui permet aux nerfs de transmettre correctement les messages électriques. [2] [4]

La transmission est autosomique récessive : une personne malade possède généralement deux copies pathogènes du gène, l'une transmise par chaque parent. [4] [2] Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte un risque de 25 % d'enfant atteint, de 50 % d'enfant porteur sans symptôme et de 25 % d'enfant ni atteint ni porteur. [4]

Quelles sont les différentes formes et leurs manifestations ?

Les formes de LDM sont principalement distinguées selon l'âge auquel apparaissent les premiers symptômes. [4] La forme infantile tardive débute avant l'âge de 30 mois, souvent après une période de développement qui semblait normale. [4] Ses premiers signes peuvent comprendre une faiblesse, une diminution du tonus musculaire, une maladresse, des chutes fréquentes, une marche sur la pointe des pieds ou des difficultés d'élocution. [4] Au cours de l'évolution, l'enfant peut perdre des capacités motrices, langagières et cognitives précédemment acquises. [4] Une raideur musculaire, des douleurs, des crises épileptiques ainsi qu'une atteinte de la vision ou de l'audition peuvent apparaître plus tard. [4]

La forme juvénile débute entre 30 mois et 16 ans. [4] Une baisse des résultats scolaires, des difficultés de concentration, des changements de comportement ou une perte d'intérêt peuvent précéder les troubles de la marche. [4] Des troubles de la coordination, des tremblements, des mouvements anormaux et une régression de la motricité fine sont également possibles. [4] La progression est généralement plus lente que dans la forme infantile tardive, mais elle varie d'une personne à l'autre. [4]

La forme adulte commence après 16 ans et peut ne se manifester qu'à la quarantaine ou à la cinquantaine. [4] Les premiers signes peuvent être une baisse des performances scolaires ou professionnelles, des changements de personnalité, une instabilité émotionnelle ou des symptômes psychotiques. [4] Chez d'autres personnes, la maladie commence plutôt par une faiblesse, une perte de coordination, une raideur, des troubles urinaires ou des crises épileptiques. [4] L'évolution de la forme adulte peut s'étendre sur plusieurs décennies et alterner des périodes de stabilité relative avec des périodes d'aggravation. [4]

Comment le diagnostic est-il établi ?

La LDM peut être recherchée devant une dégradation neurologique progressive, des signes moteurs ou comportementaux apparus après une période de développement normal, ou des anomalies de la substance blanche à l'IRM cérébrale. [4] Une perte d'acquis après un développement initialement normal doit conduire à une évaluation médicale, car plusieurs autres maladies neurologiques ou métaboliques peuvent donner un tableau proche. [4] L'IRM recherche des anomalies de la myéline, souvent diffuses et symétriques, mais l'absence initiale de lésions visibles n'exclut pas toujours la maladie. [4] Des études de conduction nerveuse peuvent mettre en évidence le ralentissement lié à l'atteinte des nerfs périphériques, même si elles ne sont plus indispensables pour confirmer le diagnostic. [4]

L'évaluation biologique comprend notamment la mesure de l'activité de l'arylsulfatase A dans les globules blancs ou, dans certaines situations, dans des cellules cutanées cultivées. [4] [3] Une activité enzymatique basse ne suffit pas à elle seule pour poser le diagnostic, car une pseudodéficience peut donner une valeur très faible chez une personne qui n'a pas la LDM. [4] La recherche de deux variants pathogènes du gène ARSA et la mesure des sulfatides urinaires permettent de confirmer ou de préciser le diagnostic. [4] L'interprétation doit donc associer les symptômes, l'imagerie et les résultats biochimiques et génétiques plutôt que reposer sur un test enzymatique isolé. [4]

Quels traitements peuvent être proposés ?

La prise en charge dépend de l'âge de début, du stade de la maladie, des capacités motrices et cognitives ainsi que de l'éligibilité à un traitement ciblé. [4] [1] Une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques peut traiter certaines manifestations centrales chez des personnes atteintes d'une forme juvénile ou adulte avant les symptômes ou à un stade très précoce. [4] Elle n'est pas présentée comme un traitement efficace lorsque les symptômes neurologiques sont déjà avancés. [3]

En France, la HAS a rendu un avis favorable au remboursement de la thérapie génique atidarsagène autotemcel, commercialisée sous le nom LIBMELDY, pour une population pédiatrique précisément définie. [1] Cette population comprend certains enfants asymptomatiques atteints d'une forme infantile tardive ou juvénile précoce et certains enfants présentant des symptômes précoces d'une forme juvénile précoce. [1] Pour les enfants déjà symptomatiques, la capacité de marcher sans aide doit être conservée et le déclin cognitif ne doit pas avoir commencé. [1] Le traitement doit impérativement avoir lieu avant l'entrée dans la phase de progression rapide de la maladie. [1] L'éligibilité nécessite un examen neurologique complet ainsi qu'une évaluation motrice et neurocognitive adaptée à l'âge. [1] La forme juvénile tardive n'est pas incluse dans l'autorisation actuelle de LIBMELDY mentionnée par la HAS. [1]

La décision concernant LIBMELDY doit être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire avec des professionnels expérimentés dans la thérapie génique et les leucodystrophies. [1] Sa prescription et son administration sont réservées à un centre de référence qualifié. [1] Les incertitudes portent notamment sur le maintien de l'efficacité à long terme et sur des risques potentiels d'immunisation et d'oncogenèse insertionnelle. [1] Le conditionnement par busulfan expose également à des effets indésirables et peut avoir un impact sur la fertilité. [1]

Quels soins de support et quel suivi sont nécessaires ?

Les soins de support visent à préserver les capacités, à soulager les symptômes et à adapter l'accompagnement à l'évolution de la maladie. [4] Ils peuvent associer un soutien au développement et à la scolarité, de la rééducation, des aides à la mobilité et des mesures destinées à prévenir les chutes et les rétractions musculaires. [4] Les difficultés de déglutition, l'alimentation, le reflux, la constipation, les crises épileptiques et les problèmes respiratoires nécessitent une prise en charge adaptée lorsqu'ils apparaissent. [4] Des aides à la déglutition ou une alimentation par sonde peuvent devenir nécessaires si la prise alimentaire n'est plus suffisamment sûre ou efficace. [4]

Le suivi évalue notamment la mobilité, les capacités dans la vie quotidienne, le développement, le comportement, la croissance, la nutrition, la sécurité de l'alimentation orale et la fonction respiratoire. [4] L'IRM cérébrale et les mesures de la fonction motrice peuvent servir à surveiller l'atteinte de la myéline et l'évolution fonctionnelle. [4] La vision et l'audition sont évaluées en fonction des besoins. [4] Après LIBMELDY, une surveillance particulière est requise, notamment pour les anticorps dirigés contre l'arylsulfatase A et le risque théorique de leucémie ou de lymphome. [1]

Le conseil génétique peut expliquer le mode de transmission et discuter le dépistage des apparentés à risque. [4] Lorsqu'un cas familial est confirmé et que les deux variants pathogènes sont connus, un test de porteur chez les apparentés et un diagnostic prénatal peuvent être proposés. [4] L'accompagnement doit aussi tenir compte des besoins évolutifs des proches et des aidants, notamment lors des décisions concernant les aides à la marche, le fauteuil roulant ou le soutien nutritionnel. [4]