Leucodystrophie à cellules globoïdes ou maladie de Krabbe : signes, diagnostic, soins et suivi

La leucodystrophie à cellules globoïdes, aussi appelée maladie de Krabbe, est une maladie neurologique génétique liée à un déficit de l’enzyme galactocérébrosidase, ou GALC. [1] Elle peut commencer pendant la première année de vie, mais des formes plus tardives peuvent apparaître dans l’enfance, à l’adolescence ou jusqu’à l’âge adulte. [1] Les manifestations, la vitesse d’évolution et les possibilités de traitement dépendent notamment de l’âge de début et de l’état neurologique au moment du diagnostic. [1]

Quelles sont les principales formes de la maladie de Krabbe ?

La forme infantile débute avant l’âge de 12 mois et peut succéder à quelques mois de développement apparemment normal. [1] Elle se caractérise ensuite par une détérioration neurologique rapide et sévère. [1] Les formes d’apparition plus tardive commencent après 12 mois et suivent une évolution plus variable d’une personne à l’autre. [1] Chez l’adulte, la progression est généralement plus lente que dans les formes débutant à l’adolescence, mais des atteintes neurologiques importantes restent possibles. [1]

Quels signes peuvent faire évoquer cette leucodystrophie ?

Chez le nourrisson, les premières manifestations peuvent comprendre des pleurs excessifs ou une irritabilité extrême, des difficultés alimentaires, un reflux gastro-œsophagien, des changements du tonus musculaire et un retard du développement. [1] Une perte de capacités déjà acquises, comme le sourire ou le contrôle de la tête, peut également survenir. [1] L’évolution infantile peut entraîner une raideur importante, une perte des mouvements volontaires, des crises épileptiques, ainsi qu’une atteinte de la vision et de l’audition. [1]

Après l’âge de 12 mois, les manifestations possibles comprennent une acquisition motrice lente ou une perte d’acquis, des changements de la marche, une faiblesse ou une raideur des membres, des troubles du mouvement, des crises épileptiques et une baisse de la vision. [1] Chez certains adolescents ou adultes, la maladie peut débuter par une perte de dextérité, des tremblements, des sensations de brûlure dans les membres ou une faiblesse musculaire. [1] Ces signes ne sont pas spécifiques de la maladie de Krabbe, car plusieurs autres maladies neurologiques ou génétiques peuvent provoquer un tableau proche. [1]

Comment le diagnostic est-il confirmé ?

L’évaluation diagnostique associe les manifestations cliniques à des analyses biochimiques et génétiques. [1] Chez une personne symptomatique présentant un tableau infantile évocateur, le diagnostic biochimique repose notamment sur un déficit de l’activité de GALC dans les globules blancs et une élévation de la psychosine sur une goutte de sang séché. [1] Le diagnostic moléculaire peut être établi par l’identification de deux variants pathogènes du gène GALC, un sur chaque copie du gène. [1] Une faible activité enzymatique isolée ne suffit pas à confirmer la maladie chez un nouveau-né sans symptôme. [1] Cette baisse peut notamment être liée à des variants bénins dits de pseudodéficience, au port d’un seul variant pathogène ou à d’autres situations biologiques. [1] Le niveau d’activité de GALC ne permet pas, à lui seul, de distinguer une forme infantile d’une forme tardive. [1]

L’IRM cérébrale peut mettre en évidence une démyélinisation, tandis que les études de conduction nerveuse et les potentiels évoqués peuvent rechercher une atteinte des nerfs et des voies sensorielles. [1] L’absence d’antécédent familial connu n’exclut pas la maladie. [1]

Quels traitements et soins peuvent être proposés ?

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est un traitement ciblé envisagé en particulier chez les personnes ayant une forme infantile prédite, encore sans symptôme ou très peu symptomatiques, lorsque les examens montrent déjà une atteinte compatible avec la maladie. [1] Son bénéfice dépend fortement de la précocité du diagnostic, de la sévérité de l’atteinte et de la progression survenue avant la transplantation. [1] Après une greffe précoce, les résultats moteurs restent variables et une atteinte des nerfs périphériques peut continuer à progresser. [1] Dans une étude portant sur 18 personnes présumées atteintes d’une forme infantile et greffées au cours des sept premières semaines de vie, la mortalité rapportée était de 25 %, avec des résultats fonctionnels allant d’une vie normale à des handicaps sévères. [1] Dans certaines formes tardives diagnostiquées suffisamment tôt, la greffe peut également apporter un bénéfice, les meilleurs résultats étant rapportés avant l’apparition des symptômes. [1] La décision de greffe nécessite donc une évaluation immédiate par un centre expert dans les situations où une forme infantile est fortement suspectée ou confirmée chez un nouveau-né. [1]

Les soins de support sont adaptés aux manifestations et peuvent concerner l’alimentation, la déglutition, la constipation, la spasticité, les crises épileptiques, la douleur et les difficultés respiratoires. [1] Une prise en charge de la posture, de la mobilité et des rétractions musculaires peut chercher à limiter les complications articulaires, la luxation de hanche et les déformations importantes de la colonne vertébrale. [1] Des aides éducatives et développementales ainsi qu’un soutien social et familial peuvent aussi faire partie de l’accompagnement. [1]

Quels risques doivent être surveillés ?

Chez une personne symptomatique, le suivi porte notamment sur la croissance, l’état nutritionnel, la déglutition, les fausses routes répétées, la mobilité, les crises épileptiques et les troubles du mouvement. [1] La surveillance recherche également les troubles respiratoires, la constipation, les changements visuels, la scoliose, la luxation de hanche et les besoins développementaux ou éducatifs. [1] Des évaluations répétées en médecine physique, en ergothérapie et en kinésithérapie peuvent être nécessaires lorsque la maladie progresse rapidement ou que les besoins en équipement changent. [1] Une étude de la déglutition, une évaluation ophtalmologique ou d’autres examens de surveillance peuvent être organisés selon les problèmes constatés. [1]

Une personne encore asymptomatique mais considérée à risque doit être suivie par un médecin expérimenté dans les leucodystrophies. [1] La fréquence des consultations, des IRM cérébrales, des dosages de psychosine et des études de conduction nerveuse dépend du risque estimé de développer une forme tardive. [1]

Comment la maladie se transmet-elle dans une famille ?

La maladie de Krabbe se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie qu’une personne malade possède généralement un variant pathogène sur chacune des deux copies du gène GALC. [1] Lorsque les deux parents sont porteurs d’un variant pathogène de GALC, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d’enfant atteint, de 50 % d’enfant porteur sans symptôme et de 25 % d’enfant ni atteint ni porteur. [1] Lorsque les variants familiaux ont été identifiés, la recherche du statut de porteur chez les proches à risque ainsi que des tests prénataux ou préimplantatoires sont techniquement possibles. [1] Les modalités d’accès à ces démarches et l’organisation du dépistage néonatal en France ne sont pas établies par les documents examinés ici. [1]

Dans quelles situations une évaluation doit-elle être immédiate ?

Lorsqu’un nouveau-né est identifié par une évaluation prénatale ou néonatale en raison d’un antécédent familial et que ses résultats biologiques sont compatibles avec une forme infantile, une orientation immédiate vers un centre expert de la transplantation est requise pour une évaluation complémentaire. [1] Une faible activité de GALC découverte par un dépistage ne doit toutefois pas être interprétée isolément comme un diagnostic certain. [1] Les documents disponibles ne précisent pas le niveau d’urgence applicable en France lors de l’apparition ou de l’aggravation de symptômes chez un nourrisson, un enfant ou un adulte déjà symptomatique. [1]