Hyperargininémie liée au déficit en arginase 1 : signes, diagnostic et prise en charge

Dans cette fiche, le terme hyperargininémie désigne le déficit en arginase 1, aussi appelé déficit en ARG1 ou déficit en arginase-1. [1] Il s’agit d’une maladie métabolique héréditaire rare du cycle de l’urée, due à une activité insuffisante de l’enzyme arginase 1 et associée à une accumulation persistante d’arginine. [2] [3] Une arginine élevée dans le sang ne suffit toutefois pas à poser ce diagnostic, car ce résultat doit être interprété avec les autres données biochimiques et confirmé par des examens spécifiques. [1] La maladie se distingue de nombreux autres troubles du cycle de l’urée par une atteinte neurologique progressivement dominée par la raideur des membres inférieurs, tandis que les épisodes graves d’excès d’ammoniaque sont moins fréquents. [1] [3]

Quels sont les signes du déficit en arginase 1 ?

La naissance et le début de l’enfance sont le plus souvent sans particularité, puis la croissance peut ralentir entre un et trois ans. [1] Le développement cognitif peut ensuite ralentir, se stabiliser ou régresser avec la perte de capacités précédemment acquises. [1] La spasticité, c’est-à-dire une raideur musculaire anormale, touche surtout les jambes et peut se manifester par une marche sur la pointe des pieds, des chutes ou une difficulté croissante à marcher. [1] [2] Cette présentation peut être confondue avec une paralysie cérébrale ou une paraplégie spastique héréditaire, mais son caractère progressif et les anomalies de l’arginine orientent vers une maladie métabolique. [1] [2] Des crises d’épilepsie sont fréquentes, et une spasticité importante peut entraîner des rétractions articulaires ainsi qu’une perte d’autonomie. [1] Sans traitement, l’évolution peut aller jusqu’à une spasticité sévère, une perte de la marche, une perte du contrôle de la vessie et des intestins et un handicap intellectuel important. [1] Une atteinte du foie est également possible, mais elle est généralement légère et la fibrose ou la cirrhose restent rares. [1]

Hyperammonémie : quels signes nécessitent une réaction rapide ?

Des épisodes d’hyperammonémie, correspondant à un excès d’ammoniaque dans le sang, peuvent survenir notamment au cours d’une maladie intercurrente. [1] Ils peuvent provoquer des vomissements, une somnolence inhabituelle ou une altération de l’état mental, mais une élévation de l’ammoniaque peut aussi être découverte sans symptôme lors d’un épisode aigu. [1]

Chez une personne dont le déficit en arginase 1 est connu, le centre métabolique qui la suit doit être informé immédiatement en cas de température supérieure à 38,5 °C, de vomissements, de diarrhée, d’autre signe de maladie intercurrente ou de nouveau symptôme neurologique. [1] Une personne comateuse ou présentant une encéphalopathie nécessite une prise en charge hospitalière urgente destinée notamment à faire diminuer rapidement l’ammoniaque. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le bilan commence généralement par un dosage quantitatif des acides aminés sanguins, qui recherche notamment une augmentation de l’arginine. [1] Une concentration plasmatique d’arginine trois à quatre fois supérieure à la limite haute du laboratoire est très évocatrice, mais une augmentation isolée n’est pas entièrement spécifique du déficit en arginase 1. [1] Le dosage de l’ammoniaque fait partie du bilan, même si son élévation peut être intermittente et si un résultat normal n’écarte pas la maladie. [1] [2] L’acide orotique urinaire peut être augmenté, mais il ne constitue pas à lui seul un test de dépistage ou de confirmation. [1] Le diagnostic est confirmé le plus souvent par la mise en évidence de deux variants pathogènes du gène ARG1, un sur chacune des deux copies du gène. [1] Dans certaines situations, la mesure de l’activité de l’arginase dans les globules rouges peut confirmer une activité enzymatique très faible ou absente. [1] Un variant génétique de signification incertaine ne permet pas à lui seul de confirmer ou d’exclure le diagnostic. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge doit être coordonnée par une équipe spécialisée dans les maladies métaboliques héréditaires. [1] Son objectif métabolique est de rapprocher autant que possible l’arginine plasmatique de la normale tout en assurant une nutrition et une croissance adaptées. [1] [3] Le traitement de fond comprend une restriction individualisée des protéines alimentaires et peut inclure une préparation d’acides aminés essentiels dépourvue d’arginine. [1] Les médicaments qui détournent l’azote vers d’autres voies d’élimination sont envisagés surtout en cas d’hyperammonémie chronique ou répétée, car ils ne sont pas nécessaires pour toutes les personnes atteintes. [1] La restriction alimentaire ne normalise pas toujours l’arginine, ce qui rend indispensable l’adaptation du traitement à partir des bilans biologiques et nutritionnels. [1] [3] Les crises d’épilepsie, la spasticité, les troubles du développement et les rétractions articulaires nécessitent en parallèle des soins adaptés à chaque manifestation. [1] L’acide valproïque est à éviter dans le déficit en arginase 1, car il peut aggraver l’hyperammonémie. [1] La transplantation hépatique peut supprimer l’hyperargininémie, mais elle est rarement nécessaire et peut être envisagée dans certaines complications hépatiques sévères. [1] Lors d’une décompensation avec coma ou encéphalopathie, le traitement hospitalier vise à réduire rapidement l’ammoniaque, à apporter des calories pour limiter le catabolisme et à éviter une surhydratation susceptible d’aggraver un œdème cérébral. [1]

Suivi, prévention des complications et évolution

Le suivi est régulier et sa fréquence dépend de l’âge ainsi que de la stabilité métabolique. [1] Il comporte notamment le dosage de l’ammoniaque, le profil des acides aminés, l’évaluation nutritionnelle et des contrôles de la fonction hépatique. [1] La croissance, les acquisitions du développement, la marche, la spasticité, les crises d’épilepsie et l’apparition de rétractions articulaires sont également surveillées. [1] Un protocole écrit pour les maladies intercurrentes et une carte ou lettre d’urgence comportant les coordonnées du centre métabolique peuvent aider les proches et les soignants à réagir rapidement. [1] Les personnes traitées dès la naissance paraissent présenter peu de symptômes, ce qui souligne l’intérêt d’un diagnostic et d’un traitement précoces. [1] [3] Un traitement commencé plus tard peut stabiliser ou améliorer certaines manifestations, mais les atteintes neurologiques déjà installées ne sont pas nécessairement réversibles. [3]

Transmission génétique et dépistage familial

Le déficit en arginase 1 se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie que la personne atteinte a reçu une copie pathogène du gène ARG1 de chacun de ses parents. [1] À chaque grossesse des mêmes parents, un frère ou une sœur d’une personne atteinte a un risque de 25 % d’être atteint, de 50 % d’être porteur sans symptôme et de 25 % de n’être ni atteint ni porteur. [1] Les frères et sœurs à risque peuvent être évalués par un dosage quantitatif des acides aminés, par la recherche des variants familiaux connus ou par une mesure de l’activité enzymatique. [1] Cette évaluation familiale vise à permettre un diagnostic et un traitement précoces chez les personnes également atteintes. [1]