Atrophie optique héréditaire de Leber : symptômes, transmission, diagnostic et prise en charge

L’atrophie optique héréditaire de Leber, plus souvent appelée neuropathie optique héréditaire de Leber ou NOHL, est une maladie génétique mitochondriale qui endommage les cellules et les fibres du nerf optique. [1] Elle provoque habituellement une baisse importante, indolore et rapidement progressive de la vision centrale, qui atteint les deux yeux simultanément ou successivement. [1] La maladie débute le plus souvent chez l’adulte jeune, mais une apparition pendant l’enfance ou à un âge avancé reste possible. [1] Une baisse visuelle centrale récente ne permet toutefois pas de poser soi-même ce diagnostic, car d’autres causes de neuropathie optique, parfois réversibles si elles sont traitées rapidement, doivent être recherchées. [1]

Comment la maladie affecte-t-elle la vision ?

La NOHL touche principalement les cellules ganglionnaires de la rétine et leurs prolongements, qui forment le nerf optique et transmettent l’information visuelle vers le cerveau. [1] Les anomalies de l’ADN mitochondrial perturbent notamment la production d’énergie cellulaire, mais les mécanismes précis expliquant la vulnérabilité particulière de ces cellules restent complexes et incomplètement élucidés. [1] Le terme « atrophie optique » décrit surtout l’aspect tardif du nerf optique après la perte de ses fibres, tandis que la phase initiale correspond à une neuropathie optique en évolution. [1]

Quels sont les symptômes visuels ?

Le premier symptôme est généralement un flou touchant le centre du champ visuel d’un œil. [1] L’autre œil présente habituellement des symptômes similaires dans les semaines ou les mois qui suivent, même si les deux yeux peuvent être atteints dès le début. [1] La grande majorité des personnes devenues symptomatiques ont une atteinte des deux yeux dans l’année. [1] La perte de vision est typiquement indolore et s’aggrave sur un mode subaigu, c’est-à-dire plus progressivement qu’une perte brutale mais plus rapidement qu’une maladie évoluant sur plusieurs années. [1]

L’examen du champ visuel met habituellement en évidence un scotome central ou cæco-central, c’est-à-dire une zone de vision absente ou très diminuée au centre du regard. [1] Ce déficit central gêne notamment les activités nécessitant de distinguer des détails fins, et son extension accompagne la diminution de l’acuité visuelle. [1] Des anomalies de la vision des couleurs, surtout dans l’axe rouge-vert, et une réduction de la sensibilité aux contrastes peuvent précéder ou accompagner l’atteinte manifeste. [1] L’absence d’anomalie visible au fond de l’œil au début n’exclut pas la maladie, car environ un patient atteint sur cinq ne présente pas les modifications typiques pendant la phase aiguë. [1]

Existe-t-il des manifestations en dehors des yeux ?

La NOHL est principalement une maladie du nerf optique, mais des tremblements posturaux, une neuropathie périphérique, une atteinte musculaire non spécifique ou des troubles du mouvement ont été rapportés chez certaines personnes. [1] Une maladie neurologique ressemblant à une sclérose en plaques peut également être associée à la NOHL, plus souvent chez les femmes. [1] Ces manifestations ne sont pas nécessaires au diagnostic et ne concernent pas toutes les personnes atteintes. [1]

Comment la neuropathie optique de Leber se transmet-elle ?

La NOHL est due à des variants pathogènes de l’ADN mitochondrial, un ADN distinct de celui contenu dans les chromosomes du noyau des cellules. [1] Cet ADN est transmis selon une hérédité maternelle : un homme porteur ne transmet pas le variant mitochondrial à ses enfants. [1] Une femme porteuse peut transmettre le variant mitochondrial à ses enfants, qu’elle ait elle-même développé ou non une perte visuelle. [1] Recevoir le variant ne signifie pas que la maladie visuelle apparaîtra nécessairement. [1] La présence du variant ne permet pas non plus de prévoir avec certitude l’âge d’apparition, la gravité, la vitesse d’évolution ou la récupération visuelle. [1]

La pénétrance est dite incomplète, ce qui signifie que seule une partie des personnes porteuses développe une neuropathie optique. [1] Le sexe et l’âge influencent ce risque, et les hommes porteurs sont globalement plus souvent atteints que les femmes porteuses. [1] La pénétrance peut néanmoins varier fortement entre différentes familles, voire entre plusieurs branches d’une même famille portant le même variant. [1] L’absence d’antécédent familial connu n’exclut donc pas la NOHL. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic repose sur l’histoire de la baisse visuelle, l’examen ophtalmologique et la recherche d’un variant pathogène de l’ADN mitochondrial. [1] L’évaluation peut comprendre la mesure de l’acuité visuelle, l’étude de la vision des couleurs et du champ visuel, ainsi qu’une tomographie en cohérence optique pour mesurer les fibres nerveuses de la rétine. [1] Des examens électrophysiologiques peuvent aider à caractériser le fonctionnement du nerf optique et à écarter une maladie rétinienne. [1] L’imagerie par résonance magnétique est souvent normale dans la NOHL, mais elle peut montrer des lésions de la substance blanche ou un signal anormal des nerfs optiques. [1]

L’analyse génétique recherche d’abord habituellement les trois variants mitochondriaux les plus fréquents, qui représentent environ 90 % des personnes atteintes. [1] Si cette recherche est négative malgré une forte suspicion clinique, une analyse plus large des gènes mitochondriaux ou le séquençage complet de l’ADN mitochondrial peut être envisagé. [1] La découverte d’un variant de signification incertaine ne suffit pas, à elle seule, à confirmer ou à exclure le diagnostic. [1] Une atteinte durablement limitée à un seul nerf optique est exceptionnelle dans la NOHL et doit faire rechercher activement une autre cause. [1]

Quelle est l’évolution possible ?

Après la phase de diminution visuelle, une atrophie du nerf optique et un amincissement marqué des fibres nerveuses rétiniennes apparaissent au cours de la phase chronique. [1] La plupart des personnes atteintes conservent une déficience visuelle sévère. [1] Une amélioration peut survenir après le point de perte visuelle maximale, mais la récupération est généralement incomplète lorsqu’elle se produit. [1] Les perspectives de récupération diffèrent selon le variant mitochondrial et d’autres caractéristiques individuelles, sans permettre une prévision certaine pour une personne donnée. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge comprend des aides visuelles et une réadaptation destinée à préserver autant que possible l’autonomie dans les activités quotidiennes. [1] La fréquence du suivi dépend de la situation de la personne atteinte et de l’organisation locale des soins. [1] Lorsqu’il existe des manifestations neurologiques associées, une prise en charge multidisciplinaire peut limiter leurs conséquences fonctionnelles. [1] Un conseil génétique aide la personne et sa famille à comprendre le mode de transmission, les limites des tests prédictifs et les implications pour les apparentés. [1]

Une synthèse clinique mise à jour en 2021 rapportait que l’idébénone avait reçu une autorisation européenne sous circonstances exceptionnelles pour le traitement de la NOHL. [1] Cette synthèse concluait à un bénéfice visuel possible chez un sous-groupe de patients, en particulier lorsque le traitement était commencé pendant la première année suivant le début de la perte visuelle. [1] Ce bénéfice n’est donc ni certain ni identique pour toutes les personnes atteintes. [1] La décision thérapeutique doit tenir compte de la situation clinique et ne peut pas être remplacée par une automédication. [1]

Que faire pour réduire les risques et quand demander une évaluation ?

Les personnes chez lesquelles un variant mitochondrial responsable de la NOHL a été identifié doivent être fortement encouragées à ne pas fumer. [1] Il leur est également conseillé de modérer leur consommation d’alcool et d’éviter les épisodes d’alcoolisation massive. [1] Le tabagisme est associé à une augmentation du risque de perte visuelle chez les personnes prédisposées à la NOHL. [1]

Une personne porteuse d’un variant responsable de la NOHL doit demander immédiatement une évaluation médicale si elle constate un trouble visuel, même en l’absence de douleur. [1] Chez toute personne, une baisse récente de la vision centrale d’un œil ou des deux yeux justifie une évaluation ophtalmologique rapide afin de rechercher la cause et de ne pas retarder le traitement d’une affection potentiellement réversible. [1]