Aspartylglucosaminurie : signes, diagnostic, évolution et prise en charge

L’aspartylglucosaminurie est une maladie lysosomale génétique qui touche notamment le développement intellectuel et psychomoteur, le comportement, le système nerveux, le squelette et les articulations. [1] Ses manifestations évoluent généralement sur plusieurs années et tendent à s’accentuer avec l’âge. [1] Les signes cliniques peuvent faire évoquer la maladie, mais le diagnostic repose sur des examens enzymatiques et génétiques. [1]

Quels sont les principaux signes de l’aspartylglucosaminurie ?

Le développement est habituellement marqué par un retard léger à modéré dans l’acquisition des capacités motrices, adaptatives, cognitives ou langagières. [1] L’écart entre l’âge chronologique et le niveau de développement peut devenir plus visible au fil de l’enfance. [1] L’acquisition de nouvelles compétences atteint souvent un plateau entre la fin de l’enfance et le début de l’adolescence, tandis qu’un déclin cognitif lent apparaît généralement au début de l’âge adulte. [1]

Les manifestations comportementales peuvent changer avec l’âge : une hyperactivité est fréquente chez le jeune enfant, une anxiété ou une agitation peut apparaître à l’adolescence, puis une apathie peut se développer à l’âge adulte. [1] Des troubles du sommeil peuvent également être présents. [1] Certaines personnes présentent des crises d’épilepsie, un équilibre précaire ou une mauvaise coordination. [1]

Des infections répétées, le plus souvent respiratoires, ORL ou cutanées, sont décrites. [1] Des caractéristiques du visage peuvent devenir plus reconnaissables avec l’âge, notamment un front marqué au-dessus des yeux, des yeux espacés, un nez court à arête large, des lèvres épaisses ou une langue volumineuse. [1] Une tête de grande taille est fréquente, mais les traits caractéristiques peuvent être absents ou peu visibles chez le nourrisson. [1]

Les atteintes musculosquelettiques comprennent notamment une lordose, une scoliose, une cyphose, des anomalies des vertèbres ou de la cage thoracique et, avec l’âge, une fonte musculaire, des rétractions articulaires ou une ostéoporose. [1] Certaines personnes ont aussi une diarrhée ou une constipation chronique, une hernie, une séborrhée du visage, une rosacée ou des angiofibromes. [1] Une diminution des neutrophiles ou des plaquettes peut survenir, mais elle est généralement légère à modérée et nécessite rarement une intervention spécifique. [1] Toutes les manifestations ne sont pas présentes chez chaque personne et leur intensité est variable. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Il n’existe pas de critères cliniques diagnostiques consensuels publiés pour l’aspartylglucosaminurie. [1] La maladie peut être suspectée devant l’association d’un retard du développement, d’une déficience intellectuelle, de troubles neurologiques ou comportementaux, d’infections répétées et de manifestations physiques compatibles. [1] Ces signes ne sont pas propres à l’aspartylglucosaminurie et peuvent ressembler à ceux d’autres maladies lysosomales ou neurodéveloppementales. [1]

L’analyse des oligosaccharides urinaires peut montrer une augmentation de l’aspartylglucosamine et d’autres glycoasparagines, ce qui constitue un élément évocateur. [1] Le diagnostic peut être confirmé par la mise en évidence d’une activité réduite de l’enzyme aspartylglucosaminidase dans le sérum, les globules blancs ou des fibroblastes. [1] Il peut aussi être établi par l’identification de deux variants pathogènes ou probablement pathogènes du gène AGA, un sur chacune des deux copies du gène. [1] Deux variants du gène AGA dont la signification reste incertaine ne suffisent pas à confirmer ou à exclure la maladie. [1]

Après le diagnostic, l’évaluation vise à préciser le développement, les capacités cognitives, les manifestations neurologiques et comportementales, la mobilité, l’état dentaire, les infections, les troubles digestifs et les besoins de la famille. [1] Une IRM cérébrale peut être envisagée et un électroencéphalogramme peut être indiqué si des crises d’épilepsie sont suspectées. [1] Une numération formule sanguine permet de rechercher notamment une neutropénie ou une thrombopénie. [1]

Quels sont les traitements disponibles ?

Il n’existe pas actuellement de traitement curatif établi de l’aspartylglucosaminurie. [1] La prise en charge est symptomatique et cherche à préserver les capacités, améliorer la qualité de vie et limiter les complications. [1] Elle repose généralement sur une coordination multidisciplinaire adaptée aux manifestations de chaque personne. [1]

Les interventions peuvent inclure des aides éducatives et développementales ainsi que des soins visant les crises d’épilepsie, les troubles du comportement ou du sommeil, les infections répétées et les problèmes dentaires. [1] La scoliose, les douleurs ou gonflements articulaires, les difficultés de mobilité, l’ostéoporose, la diarrhée et la constipation sont traités selon les approches habituellement employées pour ces manifestations. [1] Aucun médicament contre les crises, les troubles comportementaux, les difficultés articulaires ou les troubles digestifs n’a démontré une efficacité spécifique supérieure dans cette maladie. [1] Un accompagnement social, des solutions de répit et une coordination des rendez-vous, du matériel et des soins peuvent également être nécessaires. [1]

La greffe de cellules souches hématopoïétiques n’est pas un traitement de bénéfice établi, car les premières études n’ont pas montré d’avantage tandis qu’une petite série de quatre enfants a rapporté des résultats favorables. [1] Des molécules chaperonnes, l’enzymothérapie substitutive et la thérapie génique restent des voies de recherche, avec des données provenant notamment de cultures cellulaires ou de modèles animaux. [1]

Comment organiser le suivi et limiter les complications ?

Le suivi recherche l’apparition ou l’aggravation de crises d’épilepsie, de troubles de l’équilibre, d’infections répétées, d’anomalies de la colonne vertébrale, d’une fonte musculaire, de problèmes articulaires et de troubles digestifs. [1] Le développement, les besoins éducatifs, la mobilité, l’autonomie, le comportement et le sommeil doivent aussi être réévalués au cours du suivi. [1] La synthèse clinique recommande un examen dentaire tous les six mois et une surveillance de la densité osseuse adaptée à la présence d’une ostéoporose et à son traitement. [1] Une numération sanguine est particulièrement indiquée en présence de manifestations telles que des infections répétées ou des saignements anormaux afin de rechercher une baisse des neutrophiles ou des plaquettes. [1]

Les soins de soutien ne préviennent pas la transmission génétique, mais leur mise en place précoce peut aider à préserver les fonctions et à réduire les complications. [1] Les besoins de la famille en matière de coordination, d’accompagnement social, de soins à domicile ou de répit font partie des éléments à réévaluer. [1]

Comment l’aspartylglucosaminurie se transmet-elle ?

L’aspartylglucosaminurie se transmet selon un mode autosomique récessif. [1] Lorsque les deux parents sont porteurs d’un variant pathogène du gène AGA, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d’avoir un enfant atteint, de 50 % d’avoir un enfant porteur non atteint et de 25 % d’avoir un enfant ni atteint ni porteur. [1] L’absence d’antécédent familial connu n’exclut pas le diagnostic. [1]

Chez les jeunes frères et sœurs apparemment asymptomatiques d’une personne atteinte, la clarification du statut génétique peut permettre de commencer plus tôt les soins de soutien si la maladie est confirmée. [1] Lorsque les variants familiaux sont connus, une analyse génétique ciblée peut être utilisée chez les proches à risque. [1] Un conseil génétique aide la famille à comprendre la transmission, les risques pour les proches et les possibilités de dépistage des porteurs ainsi que de diagnostic prénatal ou préimplantatoire. [1]