Alpha-mannosidose : signes, diagnostic, traitements et suivi

L’alpha-mannosidose est une maladie génétique lysosomale très rare qui peut toucher l’audition, le développement, les muscles, le squelette, l’immunité et plusieurs organes. [2] Elle est due à des anomalies des deux copies du gène MAN2B1, responsables d’un déficit en alpha-mannosidase acide. [1] [2] Ce déficit empêche la dégradation normale de certains oligosaccharides riches en mannose dans les lysosomes, ce qui entraîne leur accumulation et perturbe le fonctionnement des cellules. [2] Les manifestations et leur évolution varient beaucoup d’une personne à l’autre, de sorte que les symptômes seuls ne permettent pas de confirmer le diagnostic. [1] [2]

Quelles sont les différentes formes de la maladie ?

Trois types cliniques ont été proposés chez les personnes non traitées, mais ils décrivent un spectre continu plutôt que des catégories toujours nettement séparées. [1] [3] La forme dite légère est généralement reconnue après 10 ans, évolue lentement et ne comporte pas d’anomalies squelettiques. [1] La forme modérée est habituellement reconnue avant 10 ans, avec une atteinte musculaire, une progression lente et des anomalies du squelette. [1] La forme sévère présente une progression manifeste et peut conduire à un décès précoce en raison d’une atteinte du système nerveux central ou d’infections. [1] Ces catégories ne permettent pas à elles seules de prévoir précisément l’évolution individuelle. [3]

Quels signes peuvent évoquer une alpha-mannosidose ?

La perte auditive apparaît souvent dès l’enfance et peut associer une atteinte de l’oreille interne à une composante liée à la transmission des sons. [1] [4] Un déficit immunitaire peut favoriser des infections fréquentes, notamment respiratoires. [1] [3] Un retard du développement ou une déficience intellectuelle peut s’accompagner d’un faible tonus musculaire, d’une faiblesse musculaire et de difficultés motrices. [1] [2] L’ataxie, qui correspond à un défaut de coordination des mouvements et de l’équilibre, peut altérer la marche. [1] [2] Une raideur des jambes liée à une paraplégie spastique peut également faire partie du tableau neurologique. [1] [2] Des manifestations psychiatriques, dont des épisodes psychotiques, peuvent apparaître au cours de l’évolution. [1] [3]

L’atteinte osseuse est très variable, allant d’une diminution silencieuse de la densité osseuse à des lésions focales ou à une ostéonécrose. [1] Une scoliose, des déformations du thorax, des problèmes articulaires et une faiblesse musculaire sont également décrits. [2] Les manifestations digestives peuvent comprendre une diarrhée, des difficultés à avaler, des fausses routes et une augmentation du volume du foie ou de la rate. [1] [2] Un ralentissement de la croissance, des anomalies de la rétine ou du nerf optique, une atteinte pulmonaire et des complications cardiaques à l’âge adulte sont possibles. [1] Des manifestations rhumatologiques, en particulier un lupus érythémateux systémique, ont aussi été rapportées. [1] [2]

Aucun de ces signes n’est spécifique de l’alpha-mannosidose, car des présentations semblables peuvent être observées dans d’autres maladies lysosomales. [2] L’association d’une perte auditive, d’infections répétées, de difficultés du développement et d’anomalies motrices ou squelettiques peut toutefois conduire à rechercher cette maladie. [2]

Comment le diagnostic est-il confirmé ?

L’examen clinique sert à soulever l’hypothèse d’une alpha-mannosidose, mais il ne suffit pas à établir le diagnostic. [2] La confirmation repose sur la mise en évidence d’un déficit d’activité de l’alpha-mannosidase acide dans les leucocytes ou dans d’autres cellules nucléées. [1] [2] Chez les personnes atteintes, l’activité mesurée est habituellement très inférieure à la normale. [1] [3] L’identification de deux variants pathogènes de MAN2B1 par analyse génétique moléculaire permet également d’établir ou de confirmer le diagnostic. [1] [3] La présence de lymphocytes vacuolés ou d’une quantité élevée d’oligosaccharides riches en mannose dans les urines peut orienter les investigations, mais ces résultats ne sont que suggestifs. [2]

Quels sont les principes du traitement ?

La prise en charge associe des traitements ciblés de la maladie et des soins adaptés à ses différentes manifestations. [1] [2] Le remplacement enzymatique par velmanase alfa apporte une version recombinante de l’enzyme déficiente afin de réduire l’accumulation des oligosaccharides. [2] Les études rapportent des améliorations de certains paramètres biochimiques, immunitaires, musculaires, respiratoires ou de qualité de vie, mais les réponses varient entre les patients. [1] [2] L’efficacité du velmanase alfa sur les manifestations neurologiques et cognitives n’est pas établie, notamment parce que son passage à travers la barrière protégeant le cerveau n’est pas démontré cliniquement. [2] [4] Les connaissances sur les résultats à long terme de ce traitement continuent d’évoluer. [1]

La greffe de cellules souches hématopoïétiques a été proposée notamment dans des formes sévères. [1] Après une greffe, des améliorations ou une stabilisation du développement, de l’autonomie, de l’audition et des anomalies squelettiques ont été observées chez certains patients. [1] [2] Les résultats sur l’audition et le système nerveux sont néanmoins inconstants, et certaines difficultés d’expression orale ou d’audition peuvent persister. [1] [2] Cette greffe expose à des complications graves, notamment des infections sévères, une réaction du greffon contre l’hôte et un risque de décès. [2] Son éventuel bénéfice doit donc être mis en balance avec ses risques dans le cadre d’une évaluation spécialisée. [1] [2] Les données thérapeutiques restent limitées par le faible nombre de patients, la diversité des études et l’hétérogénéité de la maladie. [2]

Les soins de soutien visent notamment la perte auditive, les infections récurrentes, les difficultés motrices, les troubles du développement, les problèmes de croissance et les manifestations psychiatriques. [1] Des aides auditives peuvent être utiles en cas de surdité neurosensorielle, tandis que des aérateurs transtympaniques peuvent être envisagés pour une perte auditive de transmission. [1] Les atteintes osseuses, oculaires, pulmonaires, cardiaques, digestives, immunitaires ou rhumatologiques nécessitent chacune une prise en charge adaptée à leur nature et à leur gravité. [1]

Comment le suivi est-il organisé ?

Le suivi est multidimensionnel car de nouvelles manifestations peuvent apparaître au cours de l’évolution. [1] Les consultations de surveillance évaluent notamment la croissance, le développement, les besoins éducatifs, l’humeur, le sommeil et d’éventuels symptômes psychotiques. [1] Elles recherchent aussi des troubles de la marche, une ataxie, une faiblesse, des douleurs musculaires ou osseuses et une diminution de la mobilité des articulations. [1] Le nombre et le type d’infections, les diarrhées ainsi que le volume du foie et de la rate font partie des éléments surveillés. [1] Des évaluations régulières de l’audition, de la motricité, de l’endurance, de la force et du tonus musculaire peuvent être nécessaires. [1] Selon les manifestations, le suivi peut également comprendre une évaluation osseuse, ophtalmologique, pulmonaire, cardiaque, biologique ou du sommeil. [1] Chez les personnes recevant un remplacement enzymatique ou ayant eu une greffe, une surveillance propre au traitement s’ajoute au suivi de la maladie. [1]

Quelle peut être l’évolution de l’alpha-mannosidose ?

L’évolution est difficile à prévoir en raison de la grande diversité des manifestations et de leur sévérité. [3] Les infections, les troubles de la déglutition avec fausses routes, l’atteinte respiratoire et les complications cardiaques font partie des problèmes susceptibles d’avoir des conséquences graves. [1] [3] Dans une petite étude rétrospective de personnes décédées sans traitement ciblé, la pneumonie était la cause de décès la plus souvent enregistrée dans les dossiers récents. [3] Cette observation ne permet pas d’estimer le risque individuel ni de déterminer l’espérance de vie d’une personne donnée. [3] L’histoire naturelle de la maladie peut par ailleurs être modifiée par les traitements désormais disponibles. [1]

Transmission familiale, dépistage des proches et prévention

L’alpha-mannosidose se transmet selon un mode autosomique récessif. [1] Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte un risque de 25 % d’enfant atteint, de 50 % d’enfant porteur sans symptôme et de 25 % d’enfant ni atteint ni porteur. [1] Les frères et sœurs à risque peuvent être testés à tout âge afin de permettre un diagnostic et une prise en charge précoces. [1] Si les variants familiaux sont connus, leur recherche génétique peut être proposée aux proches à risque. [1] Si ces variants ne sont pas connus, la mesure de l’activité enzymatique dans les leucocytes ou d’autres cellules nucléées peut participer à l’évaluation des frères et sœurs à risque. [1] Un diagnostic prénatal est techniquement possible dans une grossesse à risque par analyse enzymatique ou, lorsque les variants familiaux ont été identifiés, par analyse moléculaire. [1] Ces possibilités relèvent d’un conseil génétique qui tient compte de la situation de chaque famille. [1]