Amyotrophies spinales infantiles : définition, mécanisme et formes cliniques

Les amyotrophies spinales proximales, aussi appelées amyotrophies spinales infantiles ou SMA, forment un groupe de maladies génétiques caractérisées par la dégénérescence de motoneurones situés dans la moelle épinière. [3] Cette atteinte entraîne une faiblesse ou une paralysie progressive prédominant à la racine des membres, puis une diminution du volume des muscles appelée atrophie musculaire. [2] [3] La sévérité varie considérablement, ce qui explique la classification des SMA en plusieurs types selon la meilleure capacité motrice acquise par la personne. [3]

Pourquoi la maladie provoque-t-elle une faiblesse musculaire ?

Dans la SMA liée au gène SMN1 décrite par les sources, des anomalies de ce gène provoquent une quantité insuffisante de protéine SMN, indispensable au fonctionnement des motoneurones. [1] [2] La dégénérescence des motoneurones interrompt progressivement leur connexion avec les muscles squelettiques, un phénomène appelé dénervation. [2] Les muscles insuffisamment commandés deviennent alors faibles et s'atrophient. [2]

Le gène SMN2 est une copie de SMN1 dont une particularité au niveau de l'exon 7 conduit principalement à la production d'une protéine SMN tronquée. [1] Cette protéine ne compense que partiellement la perte d'expression de SMN1. [1]

Des manifestations et une sévérité variables

La classification clinique distingue cinq types de SMA en fonction de la capacité motrice maximale acquise. [3] Cette classification traduit une diversité importante et ne permet pas de réduire toutes les amyotrophies spinales infantiles à leur forme la plus sévère. [3]

Dans le type 0, les symptômes commencent avant la naissance et comprennent une hypotonie majeure ainsi qu'une insuffisance respiratoire dès la période néonatale. [3] Dans l'histoire naturelle sans traitement rapportée pour cette forme, aucune acquisition motrice n'est obtenue et le décès peut survenir au cours des premières semaines de vie. [3]

Quelle est la place des analyses génétiques ?

Le document technique consacré aux amyotrophies spinales proximales organise l'analyse moléculaire autour de la recherche d'une délétion homozygote de SMN1, de l'établissement du nombre de copies des gènes SMN1 et SMN2 et de la recherche d'un variant ponctuel. [3] Il distingue également l'exploration des apparentés, le diagnostic prénatal, le diagnostic présymptomatique et le dépistage néonatal. [3]

Principes des traitements et limites des recherches expérimentales

Des traitements visant à augmenter la quantité de protéine SMN ont été mis sur le marché. [2] Le nusinersen est un oligonucléotide antisens administré par injection intrathécale qui favorise l'inclusion de l'exon 7 dans les transcrits de SMN2 afin d'augmenter l'expression de la protéine SMN. [1] Les bénéfices rapportés avec ce traitement varient selon les patients et des altérations fonctionnelles peuvent persister. [1]

Les résultats présentés pour le candidat BIO101 concernent un modèle murin sévère de SMA traité dès la naissance. [1] Dans ce modèle animal, BIO101 seul ou associé à un oligonucléotide antisens a notamment amélioré la croissance, la fonction motrice, la résistance à la fatigue et la survie. [1] Ces données sont des perspectives de recherche préclinique et ne constituent pas une recommandation de traitement pour un patient. [1]