Alpha-thalassémie : formes, signes, diagnostic et prise en charge

L’alpha-thalassémie désigne un groupe de maladies génétiques du sang caractérisées par une production réduite ou absente des chaînes alpha de l’hémoglobine, la protéine des globules rouges qui participe au transport de l’oxygène. [3] [4] Sa présentation varie d’un état de porteur sans symptôme à des formes responsables d’une anémie, d’une destruction accrue des globules rouges ou d’une atteinte fœtale très sévère. [3] [1] La gravité dépend notamment du nombre de gènes de l’alpha-globine supprimés ou inactivés, mais des anomalies non délétionnelles peuvent aussi produire une maladie à hémoglobine H plus sévère. [3] [1] Le diagnostic ne repose pas sur les symptômes seuls : il associe l’étude de la numération sanguine et de l’hémoglobine, puis une analyse génétique lorsque celle-ci est nécessaire pour préciser la forme. [3] [4] [1]

Pourquoi l’alpha-thalassémie provoque-t-elle une anémie ?

Une personne possède normalement quatre gènes fonctionnels de l’alpha-globine, situés sur le chromosome 16 et répartis entre les deux chromosomes hérités des parents. [3] [4] Lorsque la fabrication des chaînes alpha diminue, les autres chaînes de globine deviennent relativement excédentaires et peuvent former des assemblages anormaux appelés hémoglobine Bart pendant la vie fœtale et hémoglobine H après la naissance. [3] [4] Ce déséquilibre perturbe la maturation des globules rouges, les rend plus fragiles et peut entraîner une microcytose, c’est-à-dire des globules rouges plus petits que la normale. [3] [4] Dans la maladie à hémoglobine H, les globules rouges peuvent être détruits prématurément, ce qui correspond à une hémolyse. [3] [4]

Quelles sont les principales formes d’alpha-thalassémie ?

L’inactivation d’un seul gène correspond généralement à un état de porteur silencieux, sans symptôme ni anomalie sanguine importante. [3] [4] Lorsque deux gènes sont atteints, on parle souvent de trait alpha-thalassémique ou d’alpha-thalassémie mineure. [3] [4] Cette forme est habituellement asymptomatique, avec parfois une anémie légère et des globules rouges petits et peu chargés en hémoglobine. [3] [4] L’inactivation de trois gènes provoque une maladie à hémoglobine H, dont la sévérité va d’une anomalie découverte fortuitement à une anémie nécessitant des transfusions. [3] [1] L’inactivation des quatre gènes provoque le syndrome à hémoglobine Bart, aussi appelé alpha-thalassémie majeure ou anasarque fœtale à hémoglobine Bart. [3] [1] Cette forme débute avant la naissance et entraîne une anémie fœtale très sévère pouvant provoquer une insuffisance cardiaque, un œdème généralisé et des épanchements autour des poumons ou du cœur. [3] [1] Sans traitement, le décès survient habituellement pendant la vie embryonnaire ou la période néonatale. [1]

Quels signes peut provoquer la maladie à hémoglobine H ?

Les manifestations de la maladie à hémoglobine H apparaissent souvent au cours des premières années de vie, mais certaines personnes ne sont diagnostiquées qu’à l’âge adulte. [1] La maladie peut même être découverte lors d’une analyse sanguine de routine chez une personne qui ne présente aucun symptôme. [1] Les manifestations décrites comprennent une anémie d’intensité variable, une augmentation du volume de la rate et un ictère léger donnant une coloration jaune à la peau ou aux yeux. [3] [1] Des calculs de la vésicule biliaire peuvent apparaître en lien avec la composante hémolytique de la maladie. [1] Des épisodes aigus d’hémolyse peuvent survenir pendant une infection ou après l’exposition à certains médicaments oxydants. [3] [1] Les formes non délétionnelles de maladie à hémoglobine H peuvent être plus sévères, et certaines personnes deviennent dépendantes des transfusions. [1] Pendant une grossesse chez une femme atteinte de maladie à hémoglobine H, une aggravation de l’anémie, une prééclampsie, une insuffisance cardiaque ou une menace de fausse couche ont été rapportées. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

La numération formule sanguine peut montrer une anémie ainsi qu’une diminution du volume globulaire moyen et de la teneur moyenne des globules rouges en hémoglobine. [3] [4] Ces anomalies ne sont pas spécifiques, car une carence en fer ou certaines maladies chroniques peuvent également provoquer une anémie microcytaire. [3] [4] Une microcytose ne permet donc pas, à elle seule, de diagnostiquer une alpha-thalassémie ni de la distinguer d’une carence en fer. [3] [4] L’analyse de l’hémoglobine par chromatographie liquide ou électrophorèse recherche et quantifie les différentes fractions d’hémoglobine, notamment l’hémoglobine H ou l’hémoglobine Bart. [3] [4] Ces examens ont toutefois des limites, notamment pour détecter ou quantifier certaines hémoglobines instables et certains variants. [4] L’analyse moléculaire des gènes HBA1 et HBA2 permet de rechercher les délétions ou autres variants responsables et de préciser le génotype. [1] [4] Le choix de la technique génétique dépend du type d’anomalie recherché, car certaines méthodes détectent surtout des délétions tandis que d’autres recherchent des variants non délétionnels ou complexes. [4] Pour la maladie à hémoglobine H et le syndrome à hémoglobine Bart, le diagnostic associe des résultats hématologiques et une confirmation génétique montrant respectivement l’inactivation de trois ou de quatre gènes de l’alpha-globine. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La plupart des personnes atteintes de maladie à hémoglobine H restent cliniquement bien et vivent sans traitement régulier. [1] Lors d’une crise hémolytique, une surveillance attentive est nécessaire et une transfusion de globules rouges peut être administrée si l’état du patient l’exige. [1] Certaines formes plus sévères nécessitent des transfusions régulières. [1] Une surcharge en fer peut se développer même sans transfusions régulières, en raison d’une absorption accrue du fer liée à l’anémie. [1] Cette surcharge doit être surveillée et peut conduire à un traitement chélateur destiné à diminuer l’excès de fer. [1] La prise en charge doit éviter un traitement par fer inapproprié ainsi que les médicaments oxydants identifiés comme à risque dans la maladie à hémoglobine H. [1] L’ablation de la rate est habituellement évitée en raison du risque de complications thromboemboliques. [1] Pour le syndrome à hémoglobine Bart, la prise en charge décrite repose sur des transfusions intra-utérines suivies de transfusions régulières après la naissance. [1] Une greffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée lorsqu’un donneur compatible est disponible, car elle représente une option potentiellement curative. [1]

Quel suivi est prévu dans la maladie à hémoglobine H ?

Le suivi décrit pour la maladie à hémoglobine H comprend une évaluation hématologique tous les six à douze mois. [1] Chez l’enfant, la croissance et le développement sont également évalués tous les six à douze mois. [1] La charge en fer est surveillée par le dosage de la ferritine sanguine et par des mesures périodiques non invasives du fer hépatique en IRM. [1] Pendant une grossesse, la surveillance porte notamment sur l’aggravation de l’anémie, la prééclampsie et les complications cardiaques décrites dans cette maladie. [1]

Transmission familiale et projet de grossesse

L’alpha-thalassémie liée aux gènes HBA1 et HBA2 est habituellement transmise selon un mode autosomique récessif. [1] Le risque pour un enfant dépend du nombre de gènes atteints chez chaque parent et de leur répartition sur les chromosomes. [1] [4] Lorsque les deux parents portent chacun une délétion de deux gènes sur le même chromosome, chaque grossesse comporte un risque de 25 % de syndrome à hémoglobine Bart. [1] Les frères et sœurs d’une personne atteinte de maladie à hémoglobine H doivent être évalués dès que possible après la naissance afin d’identifier la maladie et d’adapter la prise en charge. [1] Lorsque les variants familiaux sont connus, l’étude de l’hémoglobine et les tests génétiques peuvent rechercher un trait alpha-thalassémique ou un statut de porteur silencieux chez les proches à risque. [1] Une fois les variants responsables identifiés dans la famille, un diagnostic prénatal ou préimplantatoire est techniquement possible. [1] Une évaluation génétique avant ou au début d’une grossesse peut identifier les couples exposés à un risque de concevoir un fœtus atteint du syndrome à hémoglobine Bart. [1]

L’alpha-thalassémie est-elle la même maladie que le syndrome ATR-X ?

Le syndrome ATR-X est une maladie distincte causée par un variant du gène ATRX situé sur le chromosome X, et non par l’inactivation habituelle des gènes HBA1 et HBA2. [2] [4] Il associe notamment un retard du développement ou une déficience intellectuelle, une hypotonie, des traits du visage particuliers et des anomalies génitales chez des personnes ayant un caryotype 46,XY. [2] L’alpha-thalassémie observée chez environ trois quarts des personnes atteintes du syndrome ATR-X est généralement légère et ne nécessite habituellement pas de traitement. [2] La présence du terme « alpha-thalassémie » dans son nom ne doit donc pas conduire à assimiler le syndrome ATR-X aux formes classiques liées aux gènes de l’alpha-globine. [1] [2] [4]