Anémie de Fanconi : signes, diagnostic, traitements et suivi

L’anémie de Fanconi est une maladie génétique rare caractérisée par une fragilité chromosomique, une défaillance progressive de la moelle osseuse et un risque élevé de cancer. [1] [2] Malgré son nom, elle ne se limite donc pas à une anémie, c’est-à-dire à une diminution des globules rouges. [1] Sa présentation est très variable : certaines personnes ont des malformations ou des particularités physiques dès l’enfance, tandis que d’autres n’ont initialement ni anomalie physique ni insuffisance médullaire. [1]

Pourquoi cette maladie atteint-elle la moelle osseuse ?

L’anémie de Fanconi est liée à des anomalies de gènes participant à une voie cellulaire chargée de réparer certaines lésions de l’ADN. [2] Lorsque cette réparation fonctionne mal, les cellules présentent une instabilité chromosomique et une sensibilité particulière aux agents qui créent des ponts entre les deux brins de l’ADN. [2] Dans la moelle osseuse, ce défaut contribue à l’épuisement progressif des cellules souches qui produisent les cellules du sang. [1] [2]

Quels sont les signes et les manifestations possibles ?

Environ trois personnes atteintes sur quatre présentent au moins une anomalie physique caractéristique. [1] Les manifestations possibles comprennent un retard de croissance, une pigmentation cutanée inhabituelle, une petite taille de la tête et des malformations des membres, notamment des pouces ou des radius. [1] Des anomalies rénales, urinaires, génitales ou oculaires peuvent également être présentes. [1] D’autres manifestations décrites incluent des troubles endocriniens, une perte auditive, un retard du développement, des malformations cardiaques congénitales et des anomalies digestives. [1]

La défaillance de la moelle osseuse apparaît le plus souvent pendant la première décennie de vie, mais son âge de début varie fortement, y compris entre des membres d’une même fratrie. [1] Une diminution des plaquettes ou des globules blancs précède habituellement l’anémie. [1] L’atteinte peut progresser vers une pancytopénie, qui correspond à la diminution simultanée des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes. [1] L’absence de malformation visible ou d’antécédent familial connu n’exclut pas l’anémie de Fanconi. [1]

Pourquoi le risque de cancer est-il surveillé ?

L’anémie de Fanconi augmente le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémie aiguë myéloïde. [1] La synthèse clinique rapporte une incidence cumulée d’environ 35 % pour l’ensemble de ces deux complications à l’âge de 40 ans. [1] Le risque de tumeurs solides est également accru, en particulier au niveau de la tête et du cou, de la peau et de l’appareil génito-urinaire. [1] Une tumeur solide peut parfois constituer la première manifestation de la maladie chez une personne sans malformation congénitale ni défaillance médullaire connue. [1] Certains sous-types génétiques, notamment ceux liés à BRCA2 ou PALB2, sont associés à des risques tumoraux particuliers et plus précoces. [1]

Comment le diagnostic est-il confirmé ?

Le diagnostic peut être envisagé devant des anomalies physiques évocatrices, des cytopénies persistantes, une insuffisance médullaire, un syndrome myélodysplasique, une leucémie aiguë myéloïde ou certaines tumeurs solides précoces. [1] Il ne peut toutefois pas être confirmé à partir des seuls signes physiques ou d’une simple numération sanguine. [1] Le test cytogénétique recherche une augmentation des cassures chromosomiques et des figures radiales dans des lymphocytes exposés au diépoxybutane ou à la mitomycine C. [1] Si le test sur lymphocytes est normal ou difficile à interpréter alors qu’une mosaïque cellulaire est suspectée, l’analyse peut être réalisée sur un autre type de cellules, comme des fibroblastes cutanés. [1] L’analyse génétique moléculaire peut aussi confirmer le diagnostic en identifiant une combinaison de variants pathogènes correspondant au mode de transmission du gène concerné. [1] Un variant de signification incertaine ne suffit pas à confirmer ni à exclure la maladie. [1]

Quels sont les principes du traitement ?

La défaillance médullaire, le syndrome myélodysplasique et la leucémie aiguë myéloïde doivent être pris en charge dans un centre ayant une expérience de l’anémie de Fanconi. [1] Des androgènes par voie orale peuvent améliorer temporairement les taux de globules rouges et de plaquettes chez environ la moitié des personnes traitées. [1] Un facteur stimulant les colonies de granulocytes peut augmenter le nombre de neutrophiles chez certaines personnes. [1] Ces traitements peuvent entraîner des toxicités importantes. [1] La greffe de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement curatif des manifestations hématologiques de la maladie. [1] Elle ne corrige pas les manifestations non hématologiques et ne supprime pas le risque de tumeurs solides, lequel peut même augmenter après la greffe. [1]

Les autres soins dépendent des atteintes présentes et peuvent concerner la croissance, les os et les membres, les reins, les organes génitaux, la thyroïde, le diabète, la vision, l’audition ou le cœur. [1] Un accompagnement précoce du développement, des aménagements scolaires et des prises en charge orthophoniques, ergothérapiques ou physiques peuvent être nécessaires. [1]

En quoi consiste le suivi au long cours ?

Le suivi associe une surveillance hématologique, la recherche d’une évolution clonale ou maligne de la moelle et le dépistage régulier de tumeurs solides. [1] Il comprend notamment des numérations sanguines répétées ainsi que des évaluations de la moelle osseuse par aspiration, biopsie, cytogénétique et techniques de recherche d’anomalies chromosomiques. [1] La surveillance porte aussi sur la croissance, la nutrition, le développement, la vue, l’audition et les fonctions endocriniennes. [1] Des examens réguliers de la bouche, de la sphère ORL, de la peau et de l’appareil génital sont proposés en raison du risque tumoral. [1] La protection contre une exposition solaire excessive et la vaccination contre le papillomavirus humain font partie des mesures préventives décrites dans la synthèse clinique. [1] Les examens radiographiques réalisés uniquement pour la surveillance, sans indication clinique, doivent être limités. [1]

Comment la maladie se transmet-elle dans une famille ?

Le mode de transmission dépend du gène en cause : la plupart des formes sont autosomiques récessives, tandis que la forme liée à RAD51 est autosomique dominante et que celle liée à FANCB est liée au chromosome X. [1] Dans une forme autosomique récessive, lorsque les deux parents portent le variant familial, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d’enfant atteint, de 50 % d’enfant porteur d’un seul variant et de 25 % d’enfant n’ayant hérité d’aucun des deux variants familiaux. [1] Dans la forme liée à FANCB, une mère porteuse transmet le variant lors d’une grossesse sur deux ; les garçons qui l’héritent sont atteints et les filles sont habituellement porteuses sans être atteintes. [1] Les frères, sœurs et autres proches à risque peuvent bénéficier du test génétique familial lorsque le ou les variants sont connus, ou d’un test cytogénétique au DEB ou à la mitomycine C. [1] Un diagnostic prénatal ou préimplantatoire est techniquement possible lorsque les variants pathogènes familiaux ont été identifiés. [1]