Agrégation pathologique de protéines : mécanisme et exemples neurologiques

L'agrégation pathologique de protéines désigne ici un phénomène au cours duquel des protéines adoptent une conformation anormale puis s'assemblent en oligomères ou en structures plus grandes. [1] Ce phénomène intervient dans plusieurs maladies neurodégénératives, mais il ne correspond pas à lui seul à une maladie unique ni à un diagnostic clinique autonome. [1] La protéine concernée, les tissus atteints, les mécanismes de propagation et les conséquences cliniques diffèrent selon la maladie. [1]

Comment des protéines anormales peuvent-elles s'agréger ?

Dans le modèle décrit par la revue, certaines protéines normalement présentes sous forme de monomères peuvent s'assembler en agrégats riches en feuillets bêta sous l'effet de conditions particulières ou de facteurs génétiques. [1] La formation du premier noyau d'agrégation, appelée nucléation primaire, rencontre une barrière cinétique élevée. [1] Une fois formée, une « graine » protéique peut recruter d'autres molécules de la même protéine et les incorporer à l'agrégat anormal. [1] L'allongement, la création de nouveaux sites de nucléation et la fragmentation des agrégats peuvent alors favoriser la production de nouvelles graines. [1]

Quel est le lien avec la maladie de Parkinson ?

Dans la maladie de Parkinson idiopathique, les dépôts d'alpha-synucléine mal conformée et agrégée dans les neurones constituent une caractéristique neuropathologique majeure. [1] Ces dépôts peuvent prendre la forme de corps de Lewy dans les corps cellulaires des neurones ou de neurites de Lewy dans leurs prolongements. [1] L'accumulation cérébrale d'alpha-synucléine pathologique accompagne une perte progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire et une diminution de la dopamine. [1] Les manifestations motrices décrites dans ce contexte comprennent notamment le tremblement, la lenteur des mouvements, la rigidité et l'instabilité posturale. [1] Des agrégats d'alpha-synucléine ont également été détectés dans le système nerveux entérique du tube digestif chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. [1] La constipation ou la diminution du péristaltisme peuvent précéder les manifestations motrices, mais la revue présente le lien causal entre ces symptômes digestifs et les dépôts d'alpha-synucléine comme une hypothèse. [1]

Agrégats d'alpha-synucléine et prions : quelle différence ?

Les prions sont des graines protéiques infectieuses capables de se répliquer et constituées principalement de formes anormalement conformées et agrégées de la protéine prion cellulaire. [1] Ils sont les agents responsables des encéphalopathies spongiformes transmissibles, parmi lesquelles figure la maladie de Creutzfeldt-Jakob. [1] Les graines d'alpha-synucléine associées à la maladie de Parkinson partagent avec les prions un mécanisme d'agrégation dépendant de la nucléation. [1] Cette ressemblance moléculaire ne signifie pas que la maladie de Parkinson est contagieuse : la revue la considère comme généralement non transmissible, contrairement aux encéphalopathies spongiformes transmissibles. [1] Le rôle direct des agrégats d'alpha-synucléine dans le dysfonctionnement des neurones, leur mort et l'apparition des symptômes reste aussi plus controversé que celui des protéines prions dans les maladies à prions. [1]

L'hypothèse d'une propagation de l'intestin vers le cerveau

L'hypothèse dite de l'axe intestin-cerveau propose que, dans certains cas de maladie de Parkinson, une pathologie liée à l'alpha-synucléine puisse débuter dans le système nerveux entérique puis atteindre le cerveau par des voies nerveuses. [1] Le nerf vague et des voies sympathiques ont notamment été proposés comme trajets possibles de cette propagation. [1] Les données humaines et animales disponibles ne permettent toutefois pas de confirmer solidement ce scénario pour l'ensemble des personnes atteintes. [1] Le schéma neuropathologique proposé par Braak n'est pas retrouvé chez tous les patients, et certaines observations n'identifient pas d'atteinte obligatoire du noyau moteur dorsal du nerf vague. [1] D'autres modèles envisagent un début dans le système nerveux périphérique chez certains patients et dans le cerveau chez d'autres. [1] Une autre explication possible repose sur une vulnérabilité simultanée de certaines cellules de l'intestin et du cerveau, sans propagation obligatoire d'agrégats d'un site à l'autre. [1]

Comment l'agrégation est-elle étudiée ?

Dans les maladies à prions, les dépôts de protéine prion pathologique peuvent être recherchés dans les tissus par immunohistochimie, Western blot ou analyse de tissus inclus en paraffine. [1] Pour l'alpha-synucléine pathologique, la revue décrit notamment les techniques RT-QuIC et PMCA, qui amplifient et détectent une activité d'ensemencement protéique dans des échantillons biologiques. [1] Ces techniques ont détecté une activité d'ensemencement de l'alpha-synucléine dans des tissus digestifs provenant de patients atteints de la maladie de Parkinson. [1] La revue les présente surtout comme des outils de recherche susceptibles d'améliorer l'étude des voies de propagation et la détection ultrasensible des graines d'alpha-synucléine. [1] L'imagerie par tomographie par émission de positons a permis d'étudier la perte de fonction de terminaisons nerveuses autonomes dans la maladie de Parkinson, mais elle ne suivait pas directement l'alpha-synucléine pathologique. [1]