Xanthomatose cérébrotendineuse : signes, diagnostic, traitements et suivi

La xanthomatose cérébrotendineuse, souvent abrégée XCT ou CTX, est une maladie génétique rare du métabolisme des lipides et des acides biliaires. [1] [2] [3] Elle peut atteindre plusieurs organes et se manifester successivement par une diarrhée chronique, une cataracte précoce, des xanthomes tendineux puis des troubles neurologiques progressifs. [1] [3] La présentation varie néanmoins d'une personne à l'autre, de sorte que tous les signes caractéristiques ne sont pas nécessairement présents au même âge. [2] [3] Un diagnostic précoce est important, car le traitement par acide chénodésoxycholique peut ralentir l'évolution et, lorsqu'il est commencé tôt, prévenir certaines manifestations majeures. [2] [3]

Quelle est la cause de la xanthomatose cérébrotendineuse ?

La maladie est provoquée par deux variants pathogènes du gène CYP27A1, qui code une enzyme participant à la fabrication des acides biliaires. [2] [3] Le déficit de cette enzyme diminue notamment la production d'acide chénodésoxycholique et entraîne une augmentation du cholestanol, d'intermédiaires des acides biliaires et d'alcools biliaires. [2] [3] Le cholestanol s'accumule dans différents tissus, notamment le système nerveux, les tendons et les yeux, ce qui explique le caractère multisystémique de la maladie. [2]

La transmission est autosomique récessive : une personne malade possède un variant pathogène sur chacune des deux copies du gène CYP27A1. [1] [3] Lorsque les deux parents sont porteurs d'un variant familial, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d'avoir un enfant atteint, de 50 % d'avoir un enfant porteur et de 25 % d'avoir un enfant n'ayant hérité d'aucun des deux variants familiaux. [1]

Quels signes peuvent apparaître au cours de la vie ?

Une diarrhée chronique débutant pendant la petite enfance ou une cholestase néonatale, c'est-à-dire une diminution de l'écoulement de la bile chez le nouveau-né, peut constituer la première manifestation. [1] Une cataracte, correspondant à une opacification du cristallin qui altère la vision, apparaît souvent pendant l'enfance et peut être le premier signe reconnu. [1] [2] Les xanthomes sont des dépôts lipidiques formant des gonflements, qui apparaissent généralement à l'adolescence ou au début de l'âge adulte. [1] [2] Ils siègent surtout sur les tendons d'Achille, les tendons extenseurs des coudes et des mains, les tendons rotuliens ou certains tendons du cou. [1]

Les manifestations neurologiques deviennent souvent plus visibles à l'âge adulte et évoluent progressivement. [1] [2] Elles peuvent comprendre une raideur ou une spasticité, des troubles de l'équilibre et de la coordination, une dystonie, une neuropathie périphérique, des crises d'épilepsie ou un syndrome parkinsonien atypique. [1] [2] Des difficultés d'apprentissage ou une atteinte cognitive peuvent commencer pendant l'enfance, tandis qu'une détérioration progressive des capacités intellectuelles peut apparaître plus tard. [1] [2] Des changements du comportement, une dépression, une agitation, des hallucinations ou d'autres troubles psychiatriques sont également décrits. [1]

La combinaison d'une diarrhée ancienne, d'une cataracte précoce, de xanthomes tendineux et de troubles neurologiques est particulièrement évocatrice. [1] [2] [3] L'absence d'un de ces signes ne suffit toutefois pas à écarter la maladie, car sa présentation clinique et sa sévérité sont variables. [3] Des xanthomes tendineux peuvent aussi être observés dans d'autres maladies, notamment la sitostérolémie ou l'hypercholestérolémie familiale, ce qui interdit de poser le diagnostic sur ce seul signe. [2]

Comment le diagnostic est-il établi ?

La démarche diagnostique commence par la reconnaissance de l'association des manifestations digestives, oculaires, tendineuses, neurologiques ou psychiatriques. [1] [2] Le bilan biologique recherche notamment une augmentation du cholestanol plasmatique et des alcools biliaires, associée à une diminution de l'acide chénodésoxycholique. [1] [2] [3] Contrairement à ce que pourrait suggérer la présence de dépôts lipidiques, le cholestérol plasmatique est habituellement normal ou bas. [1] [2] Des marqueurs biochimiques plus récents peuvent être anormaux chez certaines personnes ayant un cholestanol normal ou seulement légèrement augmenté. [3]

Le diagnostic est confirmé chez une personne présentant des éléments évocateurs par la mise en évidence de deux variants pathogènes de CYP27A1 lors d'une analyse génétique moléculaire. [1] L'imagerie par résonance magnétique cérébrale peut apporter des informations complémentaires, notamment en montrant des anomalies de la substance blanche, du cervelet ou des noyaux dentelés. [2] L'IRM ne remplace pas les analyses biochimiques et génétiques nécessaires pour confirmer la suspicion clinique. [2] [3]

Quels sont les principes du traitement ?

Le traitement ciblé repose sur l'administration prolongée d'acide chénodésoxycholique, qui compense en partie le défaut de synthèse des acides biliaires. [1] [2] Ce traitement normalise les concentrations de cholestanol dans le plasma et le liquide cérébrospinal et améliore certains paramètres neurophysiologiques. [1] Son bénéfice est plus important lorsqu'il est commencé avant l'installation de lésions neurologiques avancées, ce qui renforce l'intérêt du diagnostic précoce. [2] [3] [4] Un traitement commencé tardivement peut ne pas faire régresser toutes les manifestations neurologiques déjà constituées. [4]

D'autres acides biliaires ont été essayés chez un petit nombre de personnes, notamment en cas d'effets indésirables sous acide chénodésoxycholique, mais les données disponibles sont plus limitées. [1] Les statines peuvent diminuer le cholestanol lorsqu'elles sont utilisées seules ou avec l'acide chénodésoxycholique, mais une prudence particulière est nécessaire en raison du risque d'atteinte musculaire. [1] Les traitements complémentaires dépendent des manifestations présentes, par exemple pour l'épilepsie, la spasticité ou le syndrome parkinsonien. [1] [2] Une extraction de la cataracte peut être nécessaire lorsque l'opacification du cristallin compromet la vision. [1] [2]

Quel suivi est décrit après le diagnostic ?

À titre de proposition générale issue de la synthèse clinique GeneReviews, et à adapter individuellement par l'équipe soignante, la surveillance comprend un dosage annuel du cholestanol plasmatique ainsi qu'une évaluation neurologique et neuropsychologique. [1] Elle comporte également une IRM cérébrale, une échocardiographie et une évaluation de la densité osseuse à intervalles annuels. [1] Ce suivi vise à apprécier la réponse biologique au traitement et à repérer l'évolution neurologique, cardiaque ou osseuse. [1] [2]

Pourquoi proposer une évaluation aux apparentés ?

Lorsqu'une xanthomatose cérébrotendineuse est diagnostiquée, il est utile de préciser le statut génétique des apparentés exposés au variant familial, même s'ils ne présentent pas encore de symptômes. [1] Cette démarche peut identifier plus tôt une personne atteinte susceptible de bénéficier rapidement du traitement et de la surveillance. [1] Un test de porteur ainsi qu'un diagnostic prénatal ou préimplantatoire sont possibles lorsque les deux variants pathogènes familiaux sont connus. [1]