Syndrome de Lynch : risques de cancer, diagnostic génétique et suivi

Le syndrome de Lynch, aussi appelé HNPCC, est une prédisposition héréditaire qui augmente principalement le risque de cancer colorectal et de cancer de l’endomètre. [1] Il est dû à une altération constitutionnelle, présente dans les cellules de l’organisme, de l’un des gènes participant à la réparation de certaines erreurs de l’ADN. [1] Cette prédisposition n’équivaut pas à un diagnostic de cancer : sa pénétrance est incomplète, ce qui signifie que toutes les personnes porteuses ne développeront pas une tumeur. [1] Son identification permet d’organiser une surveillance personnalisée pour la personne concernée et de proposer, lorsqu’un variant pathogène familial est connu, un test ciblé à ses apparentés adultes. [1]

Pourquoi parle-t-on de cancer colorectal héréditaire sans polypose ?

L’appellation historique HNPCC vient de l’anglais « Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer ». [1] La mention « sans polypose » distingue le syndrome de Lynch des maladies caractérisées par de très nombreux polypes adénomateux, comme la polypose adénomateuse familiale liée au gène APC. [1] Elle ne signifie pas qu’une personne atteinte ne peut jamais avoir de polype, mais le syndrome de Lynch n’est habituellement pas associé à des adénomes multiples. [1] Le syndrome de Lynch expliquerait environ 2 à 5 % des cancers colorectaux. [1]

Quels gènes et quel mécanisme sont en cause ?

Les principaux gènes impliqués sont MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, qui appartiennent au système MMR de réparation des mésappariements de l’ADN. [1] Certaines altérations du gène EPCAM peuvent également provoquer le syndrome en perturbant l’expression de MSH2. [1] Lorsqu’une cellule tumorale perd le fonctionnement de sa seconde copie du gène concerné, le système MMR devient déficient et des erreurs s’accumulent notamment dans des séquences répétées appelées microsatellites. [1] Cette anomalie peut produire un phénotype appelé dMMR, pour système MMR déficient, ou MSI, pour instabilité des microsatellites. [1]

Quels cancers peuvent être associés au syndrome de Lynch ?

Les principales localisations associées sont le côlon et le rectum ainsi que l’endomètre, c’est-à-dire la muqueuse qui tapisse l’intérieur de l’utérus. [1] Le spectre comprend aussi les cancers des voies urinaires hautes, de l’intestin grêle, de l’estomac, des voies biliaires et des ovaires. [1] Des tumeurs cérébrales et des tumeurs sébacées de la peau peuvent également être observées dans certaines formes. [1] Le niveau de risque n’est pas identique pour tous les porteurs : il varie notamment selon le gène en cause. [1]

Comment le syndrome se transmet-il dans une famille ?

Le syndrome de Lynch se transmet habituellement sur un mode autosomique dominant. [1] Une altération constitutionnelle est transmissible d’une génération à l’autre, mais sa présence ne signifie pas qu’un cancer surviendra obligatoirement. [1] Lorsqu’un variant pathogène est identifié chez la première personne analysée dans la famille, appelée cas index, les apparentés adultes peuvent se voir proposer la recherche ciblée de ce même variant. [1] Les apparentés chez lesquels le variant familial est retrouvé peuvent bénéficier d’une surveillance adaptée, tandis que ceux dont le test ciblé établit qu’ils ne le portent pas retrouvent le niveau de risque de la population générale. [1]

Dans quelles situations une consultation d’oncogénétique peut-elle être proposée ?

Une consultation d’oncogénétique peut être envisagée devant plusieurs cancers du spectre de Lynch dans une même famille, un cancer diagnostiqué à un âge jeune ou plusieurs cancers chez une même personne. [1] L’histoire familiale ne suffit toutefois pas à elle seule à confirmer ou à exclure le syndrome, car les anciens critères familiaux sont relativement spécifiques mais peu sensibles. [1] Une caractéristique moléculaire d’une tumeur, telle qu’un phénotype dMMR ou MSI, peut aussi conduire à rechercher une prédisposition héréditaire. [1] Toute tumeur dMMR n’est cependant pas due à un syndrome de Lynch, car ce phénotype peut résulter d’altérations acquises limitées à la tumeur. [1]

Comment se déroule le diagnostic génétique ?

L’analyse constitutionnelle est réalisée, dans la mesure du possible, en premier chez une personne de la famille ayant eu un cancer. [1] La consultation permet de retracer l’arbre généalogique, de préciser les antécédents personnels et familiaux et d’examiner les comptes rendus endoscopiques et anatomopathologiques disponibles. [1] Après information et recueil du consentement, l’analyse de l’ADN constitutionnel repose généralement sur un prélèvement sanguin, parfois complété par un prélèvement salivaire. [1] Des analyses de la tumeur, comme la recherche d’une instabilité des microsatellites ou l’étude de l’expression des protéines MMR, peuvent être réalisées avant ou parallèlement au test constitutionnel. [1] L’étude de la méthylation de MLH1 et du statut tumoral de BRAF peut aider à distinguer certaines tumeurs dMMR acquises des tumeurs susceptibles de relever d’un syndrome de Lynch. [1]

Comment interpréter un résultat génétique ?

L’identification d’un variant pathogène constitutionnel dans un gène impliqué peut confirmer la prédisposition et permettre ensuite un test ciblé dans la famille. [1] À l’inverse, une analyse qui ne trouve aucun variant pathogène est souvent non contributive plutôt que formellement négative. [1] Elle n’exclut pas toujours une prédisposition, car certaines anomalies en mosaïque ou certaines altérations complexes peuvent échapper aux techniques utilisées. [1] Dans une situation très évocatrice, des analyses complémentaires sur un nouveau prélèvement ou sur la tumeur peuvent parfois préciser si l’anomalie est constitutionnelle ou limitée aux cellules tumorales. [1] Un variant de signification inconnue ne doit pas être considéré comme responsable de la maladie, utilisé pour prendre une décision médicale ou recherché chez les apparentés. [1]

Quels sont les principes de la surveillance et des soins ?

Chez les porteurs d’un variant pathogène, la surveillance repose principalement sur des coloscopies régulières destinées à détecter et retirer des lésions avant qu’elles n’évoluent. [1] Cette surveillance colique réduit l’incidence du cancer colorectal et la mortalité associée. [1] Les modalités doivent être adaptées à l’histoire personnelle et familiale, au gène concerné et à la situation individuelle dans le cadre d’un plan personnalisé de suivi. [1] Chez les femmes porteuses d’un variant pathogène responsable du syndrome de Lynch, la synthèse française publiée en 2022 décrivait la surveillance gynécologique comme moins codifiée et son efficacité comme non démontrée. [1] Tout saignement gynécologique anormal, avant ou après la ménopause, doit être exploré. [1] Chez une femme porteuse d’un variant pathogène, la synthèse publiée en 2022 indiquait qu’une chirurgie gynécologique préventive pouvait être discutée individuellement, notamment selon l’âge et après accomplissement du projet parental. [1] Les caractéristiques moléculaires d’une tumeur MSI peuvent également influencer certains choix thérapeutiques, notamment l’évaluation d’un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire dans certaines formes métastatiques. [1]

Que faire en pratique en cas d’antécédents personnels ou familiaux ?

En cas de cancers apparentés au syndrome de Lynch chez plusieurs proches, de cancer survenu jeune ou de cancers multiples chez une même personne, la possibilité d’une consultation d’oncogénétique peut être abordée avec l’équipe médicale. [1] Il est utile de réunir, lorsque cela est possible, les comptes rendus de coloscopie, d’analyse anatomopathologique et les informations sur les types de cancers et les âges au diagnostic dans la famille. [1] En France, un test présymptomatique chez une personne indemne doit être réalisé dans le cadre d’une consultation médicale individuelle par une équipe pluridisciplinaire disposant de compétences cliniques et génétiques. [1] Le résultat du test génétique est communiqué à la personne concernée par le médecin prescripteur au cours d’une consultation médicale individuelle. [1]