Troubles du développement neurologique : diversité et exemples génétiques liés à SETD2 et CHD2

Les troubles du développement neurologique ne correspondent pas à une maladie unique : différentes causes peuvent être associées à des manifestations intellectuelles, comportementales, psychiatriques, neurologiques ou physiques très variables. [3] [1] [2] Certains sont liés à une anomalie génétique rare, tandis que les données consacrées à l'autisme montrent que des variants génétiques communs et rares peuvent contribuer au risque. [3] Les troubles liés à SETD2 et à CHD2 illustrent cette diversité, mais leurs caractéristiques ne doivent pas être utilisées comme une description de tous les troubles du développement neurologique. [1] [2]

Pourquoi les manifestations peuvent-elles être très différentes ?

Un même domaine, comme le développement intellectuel ou le comportement, peut être concerné dans plusieurs affections génétiques sans que celles-ci aient la même cause, la même évolution ni les mêmes problèmes associés. [3] [1] [2] Le trouble du spectre de l'autisme et la déficience intellectuelle peuvent notamment être observés dans différentes maladies génétiques rares, parfois avec une épilepsie, des malformations ou des anomalies de croissance. [3] [1] [2] La présence d'une manifestation commune ne permet donc pas, à elle seule, d'identifier la cause génétique ou de conclure qu'il s'agit d'un syndrome précis. [3] [1] [2]

Quels signes sont décrits dans les troubles liés à SETD2 ?

Les troubles du développement neurologique liés à SETD2 forment eux-mêmes un spectre clinique, le plus souvent associé à une déficience intellectuelle de degré variable et à des particularités comportementales, notamment un trouble du spectre de l'autisme. [1] Ils peuvent également comporter une macrocrânie, c'est-à-dire un périmètre crânien élevé, une dilatation des ventricules cérébraux, certaines malformations du cerveau, une obésité, une croissance excessive généralisée ou un âge osseux avancé. [1] Un tableau particulier associé au variant SETD2 c.5218C>T, également nommé p.Arg1740Trp, comporte plus fréquemment plusieurs anomalies congénitales et peut différer nettement du tableau avec macrocrânie ou croissance excessive. [1] Dans ce sous-type, des anomalies cardiaques, urogénitales ou oculaires, une croissance insuffisante sévère, une hypotonie, une épilepsie, des difficultés respiratoires et une déficience intellectuelle profonde avec peu ou pas de langage ont notamment été rapportées. [1]

Quelles sont les particularités des troubles liés à CHD2 ?

Les troubles du développement neurologique liés à CHD2 sont caractérisés par une encéphalopathie épileptique débutant tôt, avec des crises difficiles à contrôler et un ralentissement ou une régression cognitive associés à une activité épileptique fréquente. [2] Le début des crises se situe habituellement entre l'âge de six mois et quatre ans. [2] Plusieurs types de crises peuvent survenir, notamment des chutes, des secousses musculaires brèves appelées myoclonies et des crises favorisées par certains stimuli lumineux. [2] Une déficience intellectuelle et un trouble du spectre de l'autisme sont également fréquents dans cette affection. [2]

Chez les personnes présentant une photosensibilité clinique liée à CHD2, il est recommandé d'éviter les stimuli susceptibles de provoquer une crise, tels que les lumières clignotant intensément, car une crise déclenchée peut entraîner des blessures. [2]

Comment le diagnostic génétique est-il établi dans ces deux affections ?

Pour un trouble lié à SETD2, le diagnostic repose sur des manifestations évocatrices et sur l'identification, par analyse génétique moléculaire, d'un variant pathogène présent sur une des deux copies du gène SETD2. [1] Le diagnostic d'un trouble lié à CHD2 repose de la même manière sur un tableau évocateur et sur l'identification d'un variant pathogène présent sur une des deux copies du gène CHD2. [2] Ces critères concernent uniquement ces deux maladies génétiques et ne signifient pas que tous les troubles du développement neurologique sont diagnostiqués par la recherche d'un variant dans SETD2 ou CHD2. [3] [1] [2] L'interprétation clinique d'un résultat génétique est importante, car les études portant sur des variants rares peuvent être limitées par de petits effectifs et par la manière dont les personnes ont été sélectionnées. [3]

Quels sont les principes de traitement et de suivi pour SETD2 et CHD2 ?

La prise en charge décrite pour les troubles liés à SETD2 traite les manifestations présentes, par exemple les difficultés développementales, les caractéristiques autistiques, l'épilepsie, les anomalies de la thyroïde, les troubles de la vision ou de l'audition et certaines malformations. [1] Dans le sous-type de SETD2 avec anomalies congénitales multiples, la prise en charge peut aussi concerner l'alimentation, les difficultés respiratoires, un manque de sodium dans le sang et les anomalies rénales ou squelettiques. [1] Le suivi proposé pour SETD2 varie selon le sous-type et peut porter sur la croissance, le développement, les crises, le tonus, les mouvements, la respiration, le risque de fausse route, la vision et l'audition. [1]

Dans les troubles liés à CHD2, les crises doivent être prises en charge par un neurologue pédiatrique expérimenté. [2] Aucun schéma précis de médicaments antiépileptiques n'est établi pour cette affection, et de nombreuses personnes conservent des crises malgré le traitement et nécessitent plusieurs médicaments. [2] Le suivi lié à CHD2 recherche notamment l'apparition ou la modification des crises, l'évolution du développement, les besoins éducatifs et les difficultés d'anxiété, d'attention, d'agressivité ou d'automutilation. [2] Les besoins de soutien social et de coordination des soins de la famille font également partie des éléments à réévaluer au cours du suivi. [2]

Que faut-il savoir sur la transmission familiale ?

Les troubles liés à SETD2 suivent un mode de transmission autosomique dominant, bien que la plupart des personnes décrites soient les seules atteintes dans leur famille. [1] Lorsqu'un parent possède le variant pathogène SETD2 identifié chez l'enfant, chaque frère ou sœur a un risque de 50 % d'hériter de ce variant. [1] Chaque enfant d'une personne ayant un trouble lié à SETD2 a également une probabilité de 50 % d'hériter du variant pathogène. [1] Les troubles liés à CHD2 sont eux aussi autosomiques dominants, mais ils sont habituellement dus à un variant pathogène apparu de novo, c'est-à-dire nouvellement chez la personne atteinte. [2] Si le variant CHD2 de l'enfant n'est retrouvé chez aucun parent, le risque pour les frères et sœurs est faible mais reste supérieur à celui de la population générale en raison d'une possible mosaïque germinale parentale. [2]

Quelles sont les limites des traitements de précision en développement ?

Des médicaments ciblés, des oligonucléotides antisens et différentes formes de thérapie génique sont étudiés pour certaines maladies neurodéveloppementales génétiques rares. [3] Les résultats obtenus dans des cellules ou des modèles animaux ne suffisent toutefois pas à prédire l'efficacité chez les patients. [3] Des essais cliniques menés dans certaines maladies génétiques ont échoué à montrer un bénéfice sur les capacités neurocognitives malgré des résultats précliniques encourageants. [3] Les difficultés de délivrance au cerveau, le réglage de la quantité de gène exprimée, les réactions immunitaires et d'autres toxicités constituent également des obstacles à certaines thérapies géniques. [3] Ces pistes de recherche ne doivent donc pas être considérées comme des traitements établis pour l'ensemble des troubles du développement neurologique. [3]