Synucléinopathies : définition, principales formes et état des traitements

Les synucléinopathies sont une famille de maladies neurodégénératives, et non une maladie unique. [1] [3] Elles comprennent principalement la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l’atrophie multisystématisée. [1] [2] Ces maladies ont en commun une accumulation anormale d’alpha-synucléine dans le cerveau, mais elles ne provoquent pas exactement les mêmes manifestations et ne correspondent pas aux mêmes lésions microscopiques. [2] [3]

Quel est le rôle de l’alpha-synucléine ?

L’alpha-synucléine est une protéine surtout présente au niveau des terminaisons présynaptiques du système nerveux central, où elle participe à la libération des neurotransmetteurs et au fonctionnement des synapses. [3] Dans les synucléinopathies, cette protéine se replie anormalement, s’agrège et forme des inclusions à l’intérieur de certaines cellules du cerveau. [2] [3] Ces maladies s’accompagnent également d’un dysfonctionnement et d’une perte de cellules nerveuses dans des régions cérébrales qui diffèrent selon la forme concernée. [1] [2]

L’accumulation d’alpha-synucléine est une caractéristique pathologique centrale de cette famille, mais l’enchaînement précis reliant les agrégats, l’inflammation, le stress cellulaire et la neurodégénérescence reste incomplètement compris. [2] [4] Les causes de ces maladies restent donc encore largement méconnues. [1]

Quelles sont les principales formes de synucléinopathie ?

Sur le plan pathologique, les synucléinopathies sont notamment réparties entre les maladies à corps de Lewy et l’atrophie multisystématisée. [3] Les maladies à corps de Lewy comprennent la maladie de Parkinson, la démence associée à la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy, qui partagent certaines caractéristiques cliniques et pathologiques. [3] Dans ces maladies, les inclusions neuronales contenant de l’alpha-synucléine prennent notamment la forme de corps de Lewy et de neurites de Lewy. [3]

La démence à corps de Lewy se manifeste principalement par un déclin cognitif, souvent accompagné d’hallucinations, de fluctuations de l’attention et de signes moteurs parkinsoniens. [2] Elle est étroitement apparentée à la démence associée à la maladie de Parkinson, avec laquelle elle forme un ensemble de maladies à corps de Lewy. [2]

L’atrophie multisystématisée est une maladie distincte qui peut associer un syndrome parkinsonien, des troubles de la coordination liés à une atteinte cérébelleuse et une défaillance du système nerveux autonome. [2] [3] Dans cette maladie, les inclusions d’alpha-synucléine se trouvent principalement dans des cellules gliales appelées oligodendrocytes, plutôt que dans les neurones. [1] [2] [3] L’atrophie multisystématisée est plus rare et son évolution est souvent plus rapide que celle de la maladie de Parkinson ou de la démence à corps de Lewy. [2]

Pourquoi ces maladies restent-elles différentes malgré leur protéine commune ?

Les synucléinopathies sont hétérogènes parce que les inclusions peuvent toucher des types cellulaires et des régions cérébrales différents. [1] [3] Les filaments d’alpha-synucléine prélevés dans des cerveaux atteints de maladies à corps de Lewy ont en outre une organisation moléculaire différente de ceux observés dans l’atrophie multisystématisée. [3] Ces différences de structure pourraient contribuer aux profils pathologiques et cliniques distincts, mais leurs conséquences exactes font encore l’objet de recherches. [3]

Que peut apporter la recherche sur les biomarqueurs ?

Des techniques d’imagerie étudient actuellement les échanges de liquides et l’élimination des déchets dans le cerveau chez les personnes atteintes de maladie de Parkinson, de démence à corps de Lewy ou d’atrophie multisystématisée. [2] Plusieurs travaux ont observé des indices compatibles avec une altération du système glymphatique dans ces trois maladies. [2] Ces marqueurs doivent encore être validés avant que leur valeur diagnostique, pronostique ou thérapeutique puisse être établie. [2]

La recherche structurale doit également tenir compte du fait que les agrégats fabriqués en laboratoire ne reproduisent pas toujours fidèlement ceux qui sont retrouvés dans le cerveau humain. [3] Un résultat obtenu sur des cellules, des protéines recombinantes ou un modèle animal ne démontre donc pas à lui seul l’efficacité d’un traitement chez l’être humain. [3] [4]

Quels sont les principes et les limites actuelles des traitements ?

Les traitements actuels des synucléinopathies sont principalement destinés à soulager les symptômes. [2] Aucun traitement curatif n’est actuellement établi pour l’ensemble de cette famille de maladies. [1] Le développement de traitements capables de réduire l’accumulation d’alpha-synucléine ou de modifier l’évolution de la maladie reste un besoin médical non satisfait. [2]

Des pistes visant le système glymphatique, les canaux AQP4, l’inflammation, le sommeil ou certaines techniques de stimulation sont étudiées, mais ce domaine demeure à un stade précoce de recherche translationnelle. [2] Aucun médicament destiné à augmenter directement l’activité des canaux AQP4 n’est actuellement disponible en pratique clinique. [2] Les effets potentiels des lipides, de l’immunité et de l’inflammation sur l’agrégation de l’alpha-synucléine reposent encore largement sur des modèles expérimentaux dont la pertinence pour la maladie humaine doit être confirmée. [4]