Protéinopathies TDP-43 : définition, manifestations et diagnostic

Les protéinopathies TDP-43 sont une famille de maladies neurodégénératives caractérisées par une localisation anormale et une agrégation de la protéine TDP-43 dans des cellules du système nerveux. [2] [3] Cette famille comprend principalement la sclérose latérale amyotrophique, certaines dégénérescences lobaires frontotemporales et l’encéphalopathie TDP-43 liée à l’âge à prédominance limbique, appelée LATE. [1] [2] Il ne s’agit donc pas d’une maladie unique ayant des symptômes identiques chez toutes les personnes, mais d’un regroupement fondé sur une anomalie moléculaire commune à plusieurs affections distinctes. [2] [3]

Quel est le rôle normal de la protéine TDP-43 ?

TDP-43 est une protéine capable de se lier à l’ARN et à l’ADN, normalement présente surtout dans le noyau des cellules. [1] [2] Elle intervient notamment dans l’épissage, le transport, la stabilité et la traduction des ARN, qui participent à la production et à la régulation des protéines cellulaires. [1] [3] Dans les protéinopathies TDP-43, des formes modifiées de la protéine peuvent quitter leur localisation nucléaire habituelle et s’accumuler dans le cytoplasme sous forme d’inclusions. [1] [2] Les mécanismes étudiés associent une perte de certaines fonctions nucléaires de TDP-43 à des effets toxiques liés notamment à sa mauvaise localisation, à son agrégation ou à une liaison anormale aux ARN. [1] [2]

Quelles maladies et quels symptômes peuvent être associés ?

La sclérose latérale amyotrophique touche principalement les neurones moteurs du cerveau, du tronc cérébral et de la moelle épinière. [3] Elle peut se manifester par une faiblesse musculaire progressive, une fonte musculaire, des fasciculations puis une paralysie, tandis qu’une atteinte cognitive existe chez une partie des patients. [3] La dégénérescence lobaire frontotemporale avec pathologie TDP-43 peut prendre une forme comportementale, avec des modifications de la personnalité et du fonctionnement social, ou une forme dominée par des troubles du langage. [3] Certaines personnes présentent à la fois des manifestations de sclérose latérale amyotrophique et de dégénérescence frontotemporale, ce qui illustre le chevauchement clinique entre ces maladies. [1] [3] La LATE atteint surtout les structures cérébrales limbiques chez des personnes âgées et peut provoquer une atteinte progressive de la mémoire ressemblant cliniquement à la maladie d’Alzheimer. [1] [2] [3]

Toutes les SLA et démences frontotemporales sont-elles des protéinopathies TDP-43 ?

La pathologie TDP-43 est présente dans la grande majorité des cas de sclérose latérale amyotrophique, mais elle n’explique pas tous les cas. [2] [3] Elle ne concerne également qu’une partie des dégénérescences lobaires frontotemporales, d’autres cas étant associés notamment à l’agrégation de la protéine tau. [1] [2] Une accumulation de TDP-43 peut aussi coexister avec une maladie d’Alzheimer et être associée à un déclin cognitif plus rapide et à une atteinte plus importante de la mémoire. [1] Plus rarement, une pathologie TDP-43 est décrite dans d’autres affections, notamment le syndrome de Perry et certaines protéinopathies multisystémiques. [2]

Quelle est la place des facteurs génétiques ?

La plupart des protéinopathies TDP-43 ne correspondent pas à un syndrome génétique monogénique identifié. [2] Une partie des cas de sclérose latérale amyotrophique ou de dégénérescence frontotemporale est néanmoins associée à des variants rares ou à des expansions génétiques, notamment dans C9orf72, GRN ou TARDBP. [2] La présence d’une pathologie TDP-43 ne permet donc pas, à elle seule, de conclure qu’une maladie est héréditaire. [2]

Comment la pathologie TDP-43 est-elle recherchée ?

Les manifestations cliniques ne permettent pas toujours d’identifier la protéine en cause, car une dégénérescence frontotemporale liée à TDP-43 peut ressembler à une forme liée à tau et la LATE peut ressembler à la maladie d’Alzheimer. [2] Il n’existe actuellement pas de biomarqueur spécifique établi permettant de diagnostiquer à lui seul une pathologie TDP-43 dans la sclérose latérale amyotrophique ou la dégénérescence frontotemporale. [2] La mesure de TDP-43 ou de ses formes modifiées dans le sang, le liquide cérébrospinal et les vésicules extracellulaires fait l’objet de recherches. [1] [2] Les résultats disponibles varient selon les études, les formes de TDP-43 recherchées et les méthodes utilisées pour isoler ou analyser les vésicules extracellulaires. [2] Des tests d’amplification de l’ensemencement de TDP-43 sont également étudiés pour détecter la pathologie chez des personnes vivantes, mais leur place clinique reste à établir. [3]

Le mécanisme dit « prion-like » signifie-t-il que la maladie est contagieuse ?

Le terme « prion-like » décrit l’hypothèse selon laquelle des formes anormales de TDP-43 pourraient favoriser l’agrégation d’autres protéines TDP-43 et la propagation de la pathologie entre des cellules ou des régions nerveuses connectées. [3] Des modèles cellulaires et animaux soutiennent ce mécanisme, mais plusieurs voies de transfert possibles restent étudiées et les résultats ne sont pas tous concordants. [2] [3] Contrairement aux maladies à prions transmissibles, aucune transmission de TDP-43 d’une personne à une autre n’est actuellement démontrée. [3]