Ataxie de Friedreich : symptômes, diagnostic, évolution et prise en charge

L’ataxie de Friedreich est une maladie génétique neurodégénérative progressive qui touche principalement la coordination des mouvements et l’équilibre. [1] [2] Elle peut aussi atteindre le cœur, le métabolisme du glucose, les muscles, le squelette, la vision, l’audition, la parole et la déglutition. [2] Son expression et sa vitesse d’évolution varient sensiblement d’une personne à l’autre, y compris au sein des formes génétiquement confirmées. [1] [2]

Quelle est l’origine de l’ataxie de Friedreich ?

La maladie est provoquée par des anomalies pathogènes touchant les deux copies du gène FXN, qui commande la production de la frataxine. [2] La frataxine est indispensable au bon fonctionnement des mitochondries, des structures cellulaires qui participent à la production d’énergie. [1] Chez la plupart des personnes atteintes, l’anomalie correspond à une expansion répétée de la séquence GAA dans les deux copies du gène FXN. [2] Plus rarement, une expansion GAA est associée à un autre variant pathogène ou à une délétion de ce gène. [2]

Quels sont les premiers signes et les manifestations possibles ?

Dans la forme typique, les premiers signes apparaissent le plus souvent entre l’enfance et le début de l’âge adulte, avec un âge moyen de début situé entre 10 et 15 ans. [2] Un début après 25 ans, voire après 40 ans, est néanmoins possible dans certaines formes tardives. [2] Le premier signe est généralement un équilibre insuffisant pendant la marche, lié à la fois à l’atteinte des voies de coordination et à la perte de la perception de la position des articulations. [2] L’ataxie peut ensuite atteindre les membres supérieurs et s’accompagner d’une parole moins distincte, d’une faiblesse musculaire, d’une diminution des réflexes et de troubles de la sensibilité profonde. [2] Des difficultés de déglutition peuvent apparaître avec l’évolution et exposer à des fausses routes parfois silencieuses. [2]

Les manifestations musculosquelettiques comprennent notamment une scoliose, des pieds creux, une faiblesse musculaire et, chez certaines personnes, une raideur des membres inférieurs. [2] Des mouvements oculaires anormaux, une atteinte du nerf optique ou une perte auditive peuvent également survenir. [2] La maladie peut enfin s’accompagner d’une cardiomyopathie hypertrophique, d’une intolérance au glucose ou d’un diabète. [2] L’absence d’un signe particulier, comme une cardiomyopathie ou la disparition des réflexes, ne suffit donc pas à écarter la maladie. [2]

Comment le diagnostic est-il confirmé ?

Les symptômes orientent le diagnostic, mais ils ne suffisent pas à eux seuls car d’autres maladies peuvent provoquer une ataxie progressive. [2] Le diagnostic d’ataxie de Friedreich est établi lorsque des manifestations compatibles sont associées à deux anomalies pathogènes ou probablement pathogènes du gène FXN mises en évidence par une analyse génétique moléculaire. [2] L’analyse recherche en premier lieu l’expansion GAA caractéristique, puis peut être complétée par une étude de la séquence du gène et par la recherche de délétions ou de duplications lorsqu’une seconde anomalie doit être identifiée. [2] Une expansion située dans une région non codante du gène FXN peut ne pas être détectée par un séquençage de l’exome standard. [2] La découverte d’un seul variant FXN de signification incertaine ne confirme ni n’exclut le diagnostic. [2]

L’évaluation clinique recherche les atteintes neurologiques, cardiaques, endocriniennes et musculosquelettiques associées. [2] L’imagerie par résonance magnétique cérébrale peut être normale aux premiers stades, puis montrer plus tard une atrophie de la moelle cervicale ou du cervelet. [2] L’absence d’antécédent familial connu n’exclut pas l’ataxie de Friedreich, car son mode de transmission récessif peut laisser les parents porteurs sans symptômes. [2]

Comment la maladie évolue-t-elle et quels sont les principaux risques ?

L’ataxie de Friedreich évolue progressivement, mais son rythme est variable et tend à être plus rapide lorsque les manifestations commencent tôt. [2] La diminution progressive de la marche conduit fréquemment au recours à des aides de mobilité, avec un délai qui ne peut pas être prédit précisément pour une personne donnée. [2] Même lorsque certaines caractéristiques génétiques sont associées à une évolution plus ou moins sévère, le génotype ne permet pas de prévoir exactement le parcours clinique individuel. [2]

La cardiomyopathie peut évoluer indépendamment de la sévérité de l’atteinte neurologique. [2] À un stade avancé, elle peut s’accompagner d’un essoufflement à l’effort, de palpitations, de douleurs thoraciques, de troubles du rythme ou d’une insuffisance cardiaque. [2] Les troubles du rythme et l’insuffisance cardiaque comptent parmi les complications les plus graves de la maladie. [2] Le diabète constitue également une complication importante et est associé à une réduction de la survie dans les études de suivi. [2]

Quels sont les principes de la prise en charge et du suivi ?

La prise en charge est multidisciplinaire et vise notamment à préserver les capacités fonctionnelles, à traiter les symptômes et à détecter les complications. [2] [3] Elle peut associer selon les atteintes un suivi neurologique, cardiologique, endocrinologique, ophtalmologique, orthopédique, rééducatif, orthophonique et psychologique. [2] Les soins de soutien comprennent notamment la kinésithérapie, l’ergothérapie, l’aide à la communication ou à la déglutition et l’adaptation des aides de mobilité. [2] [3] Une attention particulière est portée au risque de chute, notamment sur les surfaces irrégulières. [2]

Le suivi repose sur des évaluations régulières organisées par les différents professionnels impliqués. [2] La surveillance cardiaque est importante car la cardiomyopathie peut précéder l’ataxie ou évoluer sans relation directe avec le handicap neurologique. [2] Le suivi recherche aussi les troubles du glucose, le diabète, la scoliose, les difficultés de déglutition ainsi que les atteintes visuelles ou auditives. [2] Pendant une grossesse, une surveillance cardiaque étroite et un dépistage régulier du diabète sont recommandés chez les femmes atteintes. [2]

Comment l’ataxie de Friedreich se transmet-elle ?

L’ataxie de Friedreich se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie qu’une personne atteinte possède une anomalie pathogène sur chacune des deux copies du gène FXN. [2] Lorsque les deux parents sont porteurs d’une anomalie familiale, chaque grossesse comporte un risque de 25 % d’enfant atteint, un risque de 50 % d’enfant porteur et une probabilité de 25 % que l’enfant n’hérite d’aucune des deux anomalies. [2] Une fois les anomalies familiales identifiées, un conseil génétique permet d’aborder le dépistage des apparentés à risque ainsi que les possibilités de diagnostic prénatal ou préimplantatoire. [2]

Que faut-il comprendre des recherches sur la thérapie génique ?

Une étude relayée par l’Inserm en 2018 a obtenu une restauration de l’activité cellulaire et une régression de symptômes neurologiques après thérapie génique dans un modèle de souris. [1] Ces résultats étaient précliniques et nécessitaient encore le développement d’un vecteur utilisable chez l’être humain, le choix d’une voie d’administration et l’évaluation de sa distribution dans l’organisme. [1] Cette expérimentation animale ne doit donc pas être interprétée comme la preuve d’un traitement par thérapie génique disponible pour les patients. [1]