Syndrome lymphoprolifératif auto-immun : signes, diagnostic et prise en charge

Le syndrome lymphoprolifératif auto-immun, souvent désigné par le sigle ALPS, est une maladie dans laquelle la régulation du nombre de lymphocytes est défectueuse. [1] Il associe principalement une accumulation non cancéreuse de cellules lymphoïdes, des manifestations auto-immunes touchant surtout les cellules du sang et un risque accru de lymphome au cours de la vie. [1] La présence de ganglions, d’une grosse rate ou d’une cytopénie ne suffit toutefois pas, à elle seule, à établir ce diagnostic. [1] L’évaluation repose sur un ensemble d’éléments cliniques, immunologiques, fonctionnels et génétiques. [1]

Pourquoi les lymphocytes s’accumulent-ils ?

Dans l’ALPS, l’apoptose des lymphocytes, c’est-à-dire leur mécanisme programmé d’élimination, est perturbée au niveau de la voie Fas et de son ligand. [1] Cette voie contribue normalement à limiter la taille du compartiment lymphocytaire et à éliminer certains lymphocytes autoréactifs. [1] Son dysfonctionnement favorise donc à la fois l’expansion de populations lymphocytaires et l’auto-immunité. [1]

Quels sont les principaux signes de l’ALPS ?

La prolifération lymphoïde non maligne peut provoquer des ganglions persistants ou récidivants, une augmentation du volume de la rate et parfois une augmentation du volume du foie. [1] Une grosse rate peut s’accompagner d’un hypersplénisme, situation dans laquelle la rate contribue à réduire le nombre de certaines cellules sanguines. [1] Les manifestations auto-immunes les plus caractéristiques sont les cytopénies, c’est-à-dire la diminution d’une ou de plusieurs catégories de cellules du sang. [1] Elles peuvent prendre la forme d’une anémie hémolytique auto-immune, d’une thrombopénie immunologique ou d’une neutropénie auto-immune. [1] L’association d’une anémie hémolytique auto-immune et d’une thrombopénie immunologique est appelée syndrome d’Evans. [1] Des atteintes auto-immunes du foie, du rein ou de la thyroïde ainsi que des éruptions cutanées ont également été décrites. [1]

Dans la forme ALPS-FAS la plus courante, la lymphoprolifération apparaît généralement au cours des premières années de vie et peut varier spontanément avec le temps. [1] Les ganglions diminuent souvent à l’adolescence, mais la grosse rate et les anomalies des populations lymphocytaires peuvent persister. [1] L’auto-immunité peut être absente au moment où la lymphoprolifération est la plus marquée et se manifester plus tard. [1] Des autoanticorps peuvent d’ailleurs être détectés avant l’apparition d’une maladie auto-immune clinique. [1]

Quels sont les sous-types et les maladies à ne pas confondre ?

Les principaux sous-types décrits sont ALPS-FAS, ALPS-sFAS, ALPS-FASLG, ALPS-CASP10 et ALPS-U lorsqu’aucun variant pathogène de FAS, FASLG ou CASP10 n’est identifié. [1] ALPS-sFAS correspond à un variant somatique de FAS présent dans certaines populations cellulaires plutôt qu’à un variant germinal présent dès la conception. [1] Les formes dues à deux variants pathogènes de FAS peuvent provoquer une lymphoprolifération très sévère dès la naissance ou peu après. [1] Certaines maladies dites ALPS-like entraînent elles aussi une auto-immunité et une lymphoprolifération, mais elles ne remplissent pas les critères diagnostiques de l’ALPS ou présentent un phénotype distinct. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

L’ALPS est évoqué devant une combinaison de lymphoprolifération chronique non maligne, de manifestations auto-immunes, de lymphome ou d’antécédents familiaux compatibles. [1] Les critères diagnostiques publiés associent notamment une adénopathie ou une splénomégalie chronique non infectieuse à une augmentation des lymphocytes T alpha-bêta double négatifs. [1] Ces cellules T portent un récepteur alpha-bêta, mais n’expriment ni CD4 ni CD8. [1] Le bilan peut aussi rechercher un défaut d’apoptose dépendante de Fas et des biomarqueurs tels que l’interleukine 10 soluble, l’interleukine 18, le ligand de Fas soluble ou la vitamine B12. [1] Aucune anomalie biologique isolée n’est cependant suffisante pour diagnostiquer l’ALPS. [1] Les traitements immunosuppresseurs en cours peuvent influencer certains résultats de laboratoire et doivent être pris en compte lors de leur interprétation. [1]

L’analyse génétique recherche notamment des variants pathogènes de FAS, CASP10 et FASLG. [1] La recherche d’un variant somatique de FAS peut nécessiter une analyse spécialisée de cellules alpha-bêta double négatives préalablement triées. [1] L’absence de cause génétique identifiée n’exclut pas nécessairement un ALPS clinique, car une fraction des personnes atteintes reste sans étiologie génétique connue. [1]

Quels sont les principes de traitement ?

La prise en charge vise à contrôler la lymphoprolifération, l’hypersplénisme, les cytopénies et les autres maladies auto-immunes, tout en recherchant un éventuel lymphome. [1] Les données thérapeutiques et de surveillance présentées ci-dessous proviennent principalement d’une synthèse GeneReviews dont la dernière mise à jour indiquée est le 24 août 2017 ; elles ne suffisent donc pas, à elles seules, à confirmer les pratiques françaises en 2026. [1] Les corticoïdes et les autres immunosuppresseurs ne réduisent pas durablement les ganglions et sont généralement réservés aux manifestations auto-immunes ou aux complications sévères de la lymphoprolifération. [1] Le sirolimus peut permettre un contrôle plus prolongé de la lymphoprolifération, mais il expose à des effets indésirables. [1] Les cytopénies auto-immunes sont habituellement traitées par immunosuppression, avec des agents permettant d’épargner les corticoïdes lorsqu’un traitement prolongé est nécessaire ou lorsque la cytopénie résiste au traitement. [1] Un lymphome survenant dans le cadre de l’ALPS est traité selon les protocoles conventionnels correspondant à ce cancer. [1]

La splénectomie est déconseillée en routine, car elle n’entraîne habituellement pas de rémission durable de l’auto-immunité et augmente le risque infectieux. [1] Elle est décrite comme une option de dernier recours en cas de cytopénie réfractaire menaçant la vie ou d’hypersplénisme sévère. [1] Chez les personnes splénectomisées, la synthèse recommande des vaccinations autour de l’intervention et une prophylaxie par pénicilline afin de réduire les complications infectieuses. [1] La greffe de cellules souches hématopoïétiques est présentée comme le seul traitement curatif, mais elle a surtout été réalisée dans les formes sévères, réfractaires ou compliquées. [1]

Pourquoi un suivi prolongé est-il nécessaire ?

Le risque de lymphome hodgkinien ou non hodgkinien est accru tout au long de la vie chez les personnes atteintes d’ALPS. [1] La coexistence fréquente de ganglions bénins rend parfois difficile la distinction entre la lymphoprolifération habituelle de l’ALPS et une transformation maligne. [1] La surveillance décrite associe une évaluation clinique, des analyses biologiques et des examens d’imagerie pour suivre la lymphoprolifération, l’auto-immunité et une éventuelle transformation maligne. [1] La diminution des ganglions avec l’âge ne met donc pas fin au suivi, puisque l’auto-immunité et le risque de lymphome peuvent persister. [1] En cas de thrombopénie immunologique, l’aspirine et les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être utilisés avec prudence, car ils peuvent perturber la fonction des plaquettes. [1]

Quelles sont les conséquences pour la famille ?

La transmission de la plupart des formes ALPS-FAS, des formes ALPS-CASP10 et de certaines formes ALPS-FASLG est autosomique dominante. [1] Dans une forme autosomique dominante, chaque enfant d’une personne porteuse a une probabilité sur deux d’hériter du variant pathogène. [1] D’autres formes, notamment les formes sévères liées à deux variants de FAS et la plupart des formes ALPS-FASLG, suivent une transmission autosomique récessive. [1] Certains apparentés porteurs d’un variant peuvent ne présenter aucun signe clinique ou seulement des anomalies biologiques. [1] Lorsqu’un variant pathogène familial a été identifié, un test génétique moléculaire peut être proposé aux apparentés à risque afin de permettre un diagnostic plus précoce. [1] Pendant une grossesse, les bénéfices et les risques des corticoïdes, du mycophénolate mofétil ou du sirolimus doivent être évalués en tenant compte de leurs risques potentiels pour le fœtus. [1]