Syndrome hémolytique et urémique atypique : comprendre la forme génétique

Le syndrome hémolytique et urémique atypique, ou SHU atypique, est une microangiopathie thrombotique dans laquelle de petits vaisseaux sont obstrués par des thrombi riches en plaquettes. [1] Il associe une destruction des globules rouges dans les petits vaisseaux, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance rénale. [1] Il peut commencer dès la période néonatale ou apparaître à l’âge adulte. [1] La forme génétique représenterait environ 60 % de l’ensemble des SHU atypiques, ce qui signifie que SHU atypique et SHU atypique génétique ne sont pas strictement synonymes. [1]

Pourquoi le SHU atypique génétique survient-il ?

Dans de nombreuses formes génétiques, des variants pathogènes touchent des protéines qui participent à la régulation du complément, un ensemble de protéines du système immunitaire. [1] Ces variants confèrent souvent une prédisposition plutôt qu’une certitude de développer la maladie. [1] Une infection, une grossesse, une transplantation, certains médicaments, une maladie systémique ou un cancer peuvent participer au déclenchement d’un épisode chez une personne prédisposée. [1] Des auto-anticorps dirigés contre le facteur H peuvent également être associés à une forme auto-immune de SHU atypique. [1]

Quelles anomalies caractérisent un épisode ?

L’anémie est dite microangiopathique lorsque les globules rouges sont endommagés au passage dans les petits vaisseaux atteints. [1] Le bilan sanguin recherche notamment une baisse des plaquettes, des globules rouges fragmentés appelés schizocytes, une augmentation de la LDH et une diminution de l’haptoglobine. [1] La créatinine, l’estimation de la filtration glomérulaire et l’analyse des urines servent à apprécier l’atteinte rénale. [1] L’atteinte prédomine généralement au niveau des reins, même si la microcirculation d’autres organes peut également être concernée. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

La démarche diagnostique ne repose pas uniquement sur un test génétique : elle commence par la mise en évidence de la microangiopathie thrombotique et de l’atteinte rénale. [1] Le bilan peut comprendre une numération sanguine, un frottis à la recherche de schizocytes, la LDH, l’haptoglobine, la créatinine, l’analyse des urines et des examens du système du complément. [1] La recherche de toxines ou de bactéries productrices de Shiga-toxines aide à distinguer le SHU atypique du SHU infectieux associé à certaines souches d’Escherichia coli. [1] La présence ou l’absence de diarrhée ne suffit pas à elle seule pour effectuer cette distinction, car certains SHU liés aux Shiga-toxines ne sont pas précédés de diarrhée. [1] La mesure de l’activité d’ADAMTS13 participe à la distinction avec le purpura thrombotique thrombocytopénique, une autre microangiopathie thrombotique. [1] D’autres maladies rénales liées au complément et certains troubles du métabolisme intracellulaire de la vitamine B12 peuvent aussi entrer dans le diagnostic différentiel. [1]

La forme génétique est confirmée lorsqu’un variant pathogène est identifié dans un gène reconnu comme associé au SHU atypique. [1] Les examens moléculaires peuvent faire appel à l’analyse d’un gène ciblé, à un panel multigénique ou à une analyse génomique plus large selon l’âge de début, l’histoire familiale et les premiers résultats. [1] Les techniques et les gènes inclus dans les panels varient selon les laboratoires et évoluent avec le temps. [1]

Quels sont les principes du traitement ?

Une synthèse GeneReviews mise à jour en 2021 décrit l’éculizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre C5, comme un traitement de première ligne lorsque le diagnostic de SHU atypique est considéré comme certain ; cette source ne précise toutefois ni la stratégie thérapeutique actuelle ni les conditions d’utilisation ou d’accès en France. [1] Elle indique que ce traitement peut provoquer la rémission d’épisodes aigus résistants au traitement plasmatique, mais qu’il pourrait ne pas être bénéfique dans les formes dues à des variants pathogènes de DGKE. [1] Selon cette même source, des vaccinations contre le méningocoque, le pneumocoque et Haemophilus influenzae de type B sont requises avant l’éculizumab. [1] Une antibioprophylaxie peut être nécessaire lorsque la vaccination contre le méningocoque n’a pas pu être réalisée au moins deux semaines avant le traitement. [1]

Les échanges ou perfusions de plasma ont également été utilisés, mais la réponse varie et une résistance ou une dépendance au plasma est possible. [1] Le traitement plasmatique est contre-indiqué lorsque le SHU est provoqué par Streptococcus pneumoniae, car les anticorps contenus dans le plasma adulte peuvent aggraver la maladie. [1] Des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine peuvent être employés pour contrôler la pression artérielle et ralentir la progression de l’atteinte rénale. [1] Une transplantation rénale peut être envisagée, mais le risque de récidive dans le greffon dépend notamment de l’anomalie génétique en cause. [1]

Évolution et suivi après un épisode

Les personnes atteintes d’un SHU atypique génétique peuvent connaître une récidive même après une récupération complète du premier épisode. [1] La synthèse rapporte qu’environ 60 % des formes génétiques évoluent vers une insuffisance rénale terminale, avec des différences importantes selon les anomalies génétiques et les situations individuelles. [1] La surveillance décrite repose notamment sur l’hémoglobine, les plaquettes, la créatinine, la LDH, l’haptoglobine et les fractions C3 et C4 du complément. [1] Cette synthèse, mise à jour en 2021, propose des contrôles mensuels pendant la première année après un épisode, puis tous les trois à six mois au cours des années suivantes, particulièrement lorsque la fonction rénale est normale ou qu’une insuffisance rénale chronique persiste ; ce calendrier ne constitue pas, à lui seul, un standard français actuel. [1]

Une grossesse expose les femmes ayant un antécédent de SHU atypique à un risque accru de poussée pendant la grossesse et à un risque encore plus élevé après l’accouchement. [1] La synthèse GeneReviews mise à jour en 2021 recommande une surveillance étroite de toute grossesse chez les femmes présentant une dérégulation du complément. [1]

Que signifie la forme génétique pour la famille ?

Selon le gène concerné, la prédisposition au SHU atypique peut suivre une transmission autosomique dominante, autosomique récessive ou, plus rarement, polygénique. [1] Dans certaines formes dominantes, un parent porteur peut ne jamais avoir développé la maladie en raison de la pénétrance réduite. [1] Lorsqu’un variant pathogène familial a été identifié, un test moléculaire peut être proposé aux apparentés à risque. [1] Un simple facteur de prédisposition est plus difficile à utiliser pour un test prédictif, car il ne constitue souvent qu’un élément parmi plusieurs nécessaires à l’apparition de la maladie. [1] Lorsque le ou les variants familiaux sont connus, un diagnostic prénatal ou préimplantatoire peut être techniquement possible. [1]