Syndrome de Werner : signes, diagnostic, soins et suivi

Le syndrome de Werner est une maladie génétique rare dans laquelle certaines manifestations habituellement associées au vieillissement apparaissent prématurément. [1] [3] Il prédispose notamment aux cataractes, au diabète de type 2, à l'ostéoporose, à l'athérosclérose et à plusieurs cancers. [1] [3] Le développement est généralement normal pendant l'enfance, et la première manifestation est souvent l'absence de poussée de croissance au début de l'adolescence. [1] [3]

Une forme particulière de vieillissement prématuré

Le syndrome de Werner est qualifié de syndrome progéroïde segmentaire, car il reproduit précocement certaines caractéristiques du vieillissement sans toucher de la même manière tous les organes et tous les tissus. [3] Il ne doit pas être confondu avec la progéria de Hutchinson-Gilford, dans laquelle les anomalies du développement commencent beaucoup plus tôt. [3] Il est également distinct des syndromes de Bloom, de Rothmund-Thomson, de RAPADILINO et de Baller-Gerold, qui sont liés à d'autres protéines de la famille RecQ et possèdent leurs propres caractéristiques. [3]

Quels sont les signes du syndrome de Werner ?

Après l'absence de poussée de croissance à l'adolescence, les premiers signes observés au cours de la vingtaine comprennent habituellement le grisonnement ou la raréfaction précoce des cheveux, une voix enrouée et des modifications cutanées ressemblant à celles de la sclérodermie. [1] Une atrophie de la peau et une diminution de la graisse sous-cutanée peuvent également apparaître à cet âge. [3] Les cataractes touchent généralement les deux yeux et apparaissent souvent pendant la vingtaine ou la trentaine. [1] [3] Une petite taille, des membres fins, des pieds plats, un visage caractéristique et une voix aiguë peuvent compléter le tableau. [3]

Au cours de la trentaine peuvent apparaître un diabète de type 2, une ostéoporose, une diminution de la fonction des gonades appelée hypogonadisme et des ulcères cutanés. [1] [3] L'athérosclérose, qui correspond à une atteinte progressive des artères, et la prédisposition aux cancers constituent des complications majeures. [1] [3] Les infarctus du myocarde et les cancers sont décrits comme les causes de décès les plus fréquentes chez les personnes atteintes. [1] [3] La présence isolée d'une petite taille, de cheveux gris, d'un diabète ou d'une cataracte ne suffit donc pas à identifier personnellement un syndrome de Werner. [1]

Quel est le rôle du gène WRN ?

Le syndrome est causé par une perte de fonction du gène WRN, qui produit normalement une protéine participant à la réplication et à la réparation de l'ADN ainsi qu'au maintien de la stabilité du génome. [3] La protéine WRN possède notamment une activité d'hélicase, c'est-à-dire qu'elle aide à séparer les brins d'ADN lors de certaines opérations cellulaires. [3] Lorsque cette fonction manque, des anomalies chromosomiques, un raccourcissement des télomères, la mort de certaines cellules et leur entrée prématurée en sénescence peuvent survenir. [3] Ces mécanismes contribuent à la prédisposition au cancer et aux manifestations de vieillissement prématuré, même si le rôle précis de WRN dans chaque manifestation n'est pas entièrement élucidé. [3]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic peut reposer sur des critères cliniques associant obligatoirement les quatre signes cardinaux et au moins deux autres signes caractéristiques. [1] Les quatre signes cardinaux sont une cataracte des deux yeux, un grisonnement ou un amincissement prématuré des cheveux, une atteinte cutanée caractéristique et une petite taille. [1] Le diagnostic peut aussi être établi par l'identification de deux variants pathogènes du gène WRN, un sur chacune des deux copies du gène, au moyen d'une analyse génétique moléculaire. [1] L'analyse du tableau complet et du résultat génétique est nécessaire, car plusieurs manifestations du syndrome peuvent aussi exister dans d'autres maladies ou dans la population générale. [1] [3]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge décrite agit sur les différentes manifestations de la maladie et sur les facteurs susceptibles d'en aggraver les complications. [1] Elle peut comprendre la chirurgie des cataractes, le traitement du diabète de type 2, les soins ophtalmologiques d'une rétinopathie diabétique et le traitement habituel de l'ostéoporose. [1] Les cancers sont traités selon les principes applicables au type de tumeur diagnostiqué. [1] Des mesures de préservation de la fertilité peuvent être envisagées lorsque la situation le justifie. [1] La prévention des ulcères cutanés et leur traitement actif occupent une place importante en raison de la fragilité de la peau et des extrémités. [1]

Quel suivi médical est proposé ?

La synthèse clinique consultée propose une surveillance annuelle des cataractes par un examen ophtalmologique et de la densité osseuse par absorptiométrie biphotonique. [1] Elle prévoit également la recherche de signes d'hypogonadisme et le dépistage du diabète par la glycémie à jeun, l'hémoglobine glyquée ou une épreuve d'hyperglycémie provoquée. [1] L'examen clinique annuel comprend une évaluation neurologique et une attention particulière aux manifestations pouvant évoquer les cancers associés au syndrome. [1] La peau est examinée à la recherche d'ulcères et de mélanome lentigineux. [1] Le suivi cardiovasculaire inclut l'évaluation des facteurs de risque, de la pression artérielle et du bilan lipidique. [1]

Prévenir certaines complications au quotidien

L'arrêt ou l'absence de tabagisme et le maintien d'un poids favorable à la santé visent à limiter le risque d'athérosclérose. [1] Le tabac et l'alcool sont également à éviter en raison de leur contribution aux risques d'ostéoporose et de cataracte. [1] Une activité physique régulière et le maintien d'un poids favorable à la santé font partie des conseils généraux associés à la prise en charge. [1] La prévention cutanée consiste notamment à limiter les traumatismes des extrémités, les chutes et l'exposition solaire excessive. [1] Des lunettes filtrant les ultraviolets peuvent contribuer à réduire le risque de cataracte. [1]

Transmission génétique et évaluation de la famille

Le syndrome de Werner se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie que la maladie survient lorsque les deux copies du gène WRN sont atteintes. [1] Lorsque les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène de WRN, chaque frère ou sœur d'une personne atteinte a, à chaque conception, un risque de 25 % d'être atteint. [1] Dans cette même situation, la probabilité est de 50 % d'être porteur asymptomatique et de 25 % de n'être ni atteint ni porteur. [1] L'évaluation des frères et sœurs apparemment asymptomatiques peut permettre d'identifier plus tôt ceux qui bénéficieraient de mesures de traitement et de prévention. [1] Lorsque les variants familiaux sont connus, une recherche du statut de porteur ainsi que des tests prénataux ou préimplantatoires sont techniquement possibles. [1]

Ne pas confondre la maladie avec les recherches sur les inhibiteurs de WRN

Le syndrome de Werner résulte d'une perte de fonction de WRN, tandis que certaines recherches en cancérologie cherchent volontairement à inhiber cette protéine dans des cellules tumorales présentant une instabilité des microsatellites. [2] [3] Ces inhibiteurs sont étudiés comme traitements de certains cancers et ne constituent pas un traitement documenté du syndrome de Werner. [2] Leur sécurité, leur efficacité et leurs modalités d'utilisation chez l'être humain doivent encore être établies par les essais cliniques. [2]