Déficit en biotinidase : signes, diagnostic, traitement et suivi

Le déficit en biotinidase est une maladie métabolique héréditaire dans laquelle l’activité de l’enzyme biotinidase est insuffisante. [1] [2] Cette enzyme participe à la libération de la biotine libre à partir de composés qui en contiennent, afin qu’elle puisse être réutilisée par l’organisme. [2] Sans traitement, la maladie peut provoquer des atteintes neurologiques, cutanées, visuelles, auditives ou respiratoires, mais leur présence et leur gravité varient selon l’activité enzymatique résiduelle et l’histoire de la personne. [2] Un diagnostic avant l’apparition des symptômes et un traitement par biotine sont associés à un développement normal. [2]

Forme profonde et forme partielle

La forme profonde correspond à une activité sérique de la biotinidase inférieure à 10 % de l’activité normale moyenne. [2] La forme partielle correspond à une activité comprise entre 10 % et 30 % de l’activité normale moyenne. [2] Une forme profonde non traitée expose fortement à l’apparition de symptômes, tandis qu’une forme partielle peut ne se manifester que dans une situation de stress pour l’organisme, par exemple au cours d’une infection. [2] Le déficit en biotinidase ne doit pas être confondu avec le déficit en holocarboxylase synthétase, une autre cause de déficit multiple en carboxylases dont la distinction nécessite des examens enzymatiques. [2]

Quels signes peuvent apparaître ?

Dans la forme profonde non traitée, les symptômes peuvent débuter entre la première semaine de vie et l’enfance tardive. [2] Les manifestations neurologiques comprennent notamment des crises convulsives, une diminution du tonus musculaire, des troubles de l’équilibre et un retard du développement. [2] Une éruption cutanée de type eczéma, une chute des cheveux, une conjonctivite ou des infections fongiques peuvent également survenir. [2] Des problèmes respiratoires tels qu’une hyperventilation, un bruit laryngé appelé stridor ou des apnées sont décrits. [2] Une atteinte du nerf optique et une perte auditive neurosensorielle font partie des complications possibles. [2] Chez certains adolescents ou adultes non traités, la maladie peut se révéler par une neuropathie optique, une atteinte de la moelle épinière, une faiblesse des membres ou une raideur progressive. [2]

Ces manifestations ne suffisent pas à poser le diagnostic, car elles peuvent aussi être observées dans d’autres maladies métaboliques ou dans certaines carences nutritionnelles. [2] L’absence d’antécédent familial connu n’exclut pas non plus la maladie. [2]

Du dépistage à la confirmation du diagnostic

Le dépistage néonatal recherche une activité insuffisante de la biotinidase sur une goutte de sang séché déposée sur un buvard. [2] Un résultat de dépistage anormal n’est pas à lui seul un diagnostic et doit être contrôlé par une mesure de l’activité de la biotinidase dans le sérum ou le plasma. [2] Des résultats faussement positifs peuvent notamment être liés à la prématurité ou à des conditions inadéquates de séchage, de conservation ou de transport de l’échantillon. [2] Lorsque le dosage enzymatique est ambigu, la recherche de deux variants pathogènes du gène BTD peut contribuer à établir le diagnostic. [2] La découverte de variants génétiques de signification incertaine ne permet pas, à elle seule, de confirmer ou d’écarter le déficit en biotinidase. [2]

En France, la Haute Autorité de santé a recommandé en 2025 aux pouvoirs publics d’intégrer le déficit en biotinidase au programme national de dépistage néonatal. [1] Cette recommandation prévoit une technique fluorimétrique de dépistage et le recours à un algorithme validé pour le diagnostic et la prise en charge. [1] Les passages disponibles établissent cette recommandation, mais ne confirment pas la date de mise en œuvre effective du dépistage dans le programme national. [1]

Traitement par biotine

Le traitement spécifique repose sur la prise orale de biotine sous forme libre. [2] Pour la forme profonde, la synthèse clinique consultée recommande un traitement à vie. Pour la forme partielle, elle signale des pratiques différentes selon les centres — traitement à vie, limité aux premiers mois ou absence de traitement — et précise que son auteur recommande personnellement le traitement à vie. [2] Après un dépistage néonatal anormal, cette synthèse recommande de commencer la biotine immédiatement pendant la réalisation des examens de confirmation. [2] Elle précise que le déficit en biotinidase et les autres troubles liés à la biotine doivent être exclus avant toute interruption du traitement commencé dans ce contexte. [2] Les décisions thérapeutiques reposent principalement sur l’activité enzymatique plutôt que sur la seule relation entre le génotype et les symptômes, qui reste imparfaitement établie. [2]

Les fortes doses de biotine utilisées pour traiter cette maladie peuvent fausser certains examens de laboratoire fondés sur la technologie biotine-streptavidine. [2] Le laboratoire et l’équipe soignante doivent donc être informés de ce traitement lors de la programmation ou de l’interprétation d’analyses. [2] Un régime pauvre en protéines n’est pas nécessaire dans le déficit en biotinidase. [2] Les œufs crus sont à éviter parce que l’avidine du blanc d’œuf fixe la biotine, alors que la cuisson complète inactive cette protéine. [2]

Évolution et limites du traitement

La biotine peut corriger rapidement les anomalies métaboliques et les crises convulsives, puis améliorer les manifestations cutanées. [2] Les difficultés alimentaires, certains problèmes respiratoires, l’éruption cutanée et la chute des cheveux régressent habituellement sous traitement. [2] Une atrophie optique, une perte auditive ou un retard du développement déjà installés peuvent s’améliorer, mais restent souvent incomplètement réversibles. [2] Le traitement précoce vise donc à prévenir des lésions susceptibles de persister malgré la correction du déficit métabolique. [2]

Suivi médical et implications familiales

Le suivi au long cours recherche notamment de nouvelles crises, des modifications du tonus ou des mouvements, des difficultés de développement, une éruption cutanée ou une chute des cheveux. [2] Une surveillance de la croissance ainsi que des évaluations auditives et ophtalmologiques sont également proposées. [2] Chez une personne symptomatique, l’évaluation initiale est adaptée aux atteintes présentes et peut concerner la neurologie, la vision, l’audition, la peau, la respiration, l’alimentation et le développement. [2] La réapparition de symptômes sous traitement conduit notamment à rechercher une prise incomplète de la biotine et peut motiver une analyse des acides organiques urinaires. [2]

La transmission est autosomique récessive, ce qui signifie que la maladie apparaît habituellement lorsqu’une personne a reçu un variant pathogène du gène BTD de chacun de ses parents. [2] Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d’avoir un enfant atteint, de 50 % d’avoir un enfant porteur sans symptômes et de 25 % d’avoir un enfant ni atteint ni porteur. [2] Les frères et sœurs d’une personne atteinte peuvent faire l’objet d’un dosage enzymatique ou d’une recherche ciblée des variants familiaux, y compris lorsqu’ils ne présentent aucun symptôme. [2] Un conseil génétique permet d’expliquer le mode de transmission et les possibilités d’évaluation des apparentés. [2]