Syndrome de Loeys-Dietz : signes, diagnostic, traitement et surveillance

Le syndrome de Loeys-Dietz est une maladie génétique du tissu conjonctif pouvant atteindre les artères, le squelette, le visage et la peau. [1] [2] Son principal enjeu médical est la prédisposition à des anévrismes et à des dissections touchant l'aorte, mais aussi d'autres artères cérébrales, thoraciques ou abdominales. [1] La répartition et la gravité des manifestations sont très variables, y compris entre des membres d'une même famille porteurs du même variant génétique pathogène. [1]

Le syndrome présente certains points communs avec le syndrome de Marfan et le syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire, mais il possède des bases génétiques propres et ne doit pas être assimilé à ces maladies. [2] Dans le syndrome de Loeys-Dietz, une dissection aortique peut survenir à un âge plus jeune et pour un diamètre aortique plus petit que dans le syndrome de Marfan. [1]

Quelles sont les manifestations possibles ?

Les manifestations vasculaires comprennent des anévrismes et des dissections pouvant concerner plusieurs territoires artériels. [1] La maladie vasculaire n'est donc pas limitée à la racine de l'aorte. [1] Cette atteinte artérielle peut être agressive et apparaître dès un jeune âge. [1] [2]

Les signes squelettiques possibles incluent une déformation du thorax, une scoliose, une laxité articulaire, des doigts longs et fins, un pied bot ou une anomalie du rachis cervical. [1] Une malformation ou une instabilité cervicale peut exposer la moelle épinière à des lésions. [1] Les études consacrées au rachis décrivent également des spondylolisthésis et des ectasies durales, mais les données disponibles sont souvent issues de petites séries rétrospectives ou de cas cliniques. [2]

Les particularités craniofaciales peuvent comprendre un écartement important des yeux, un strabisme, une luette bifide, une fente palatine ou une fermeture prématurée de certaines sutures du crâne. [1] La peau peut être veloutée et translucide, avec des ecchymoses faciles et des cicatrices anormales. [1] Une prédisposition à l'asthme, à l'eczéma et aux réactions à des aliments ou à des allergènes environnementaux est également décrite. [1] Une inflammation digestive, notamment une œsophagite ou une gastrite à éosinophiles et une maladie inflammatoire de l'intestin, est observée plus fréquemment chez les personnes atteintes. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic repose sur l'ensemble des constatations cliniques, vasculaires et familiales, ainsi que sur l'analyse génétique lorsqu'elle identifie un variant pathogène compatible. [1] Les gènes cités dans la synthèse GeneReviews sont SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2 et IPO8. [1] Pour les formes liées à SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1 ou TGFBR2, un variant pathogène hétérozygote peut établir le diagnostic lorsqu'il est associé à des manifestations ou à des antécédents familiaux compatibles. [1] La forme liée à IPO8 se distingue par la présence de variants pathogènes sur les deux copies du gène. [1]

Un résultat génétique doit être interprété avec les manifestations de la personne, car le diagnostic décrit par GeneReviews ne repose pas sur un nom de gène isolé. [1] L'évaluation vasculaire est particulièrement importante puisque certaines atteintes ne concernent pas la racine aortique et peuvent être réparties dans l'ensemble de l'arbre artériel. [1]

Quels sont les principes du traitement ?

La prise en charge cardiovasculaire cherche notamment à réduire les contraintes hémodynamiques exercées sur les artères. [1] Des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, des bêtabloquants ou d'autres médicaments peuvent être employés dans cet objectif. [1] Le choix d'un traitement médicamenteux dépend de l'évaluation médicale individuelle et la source fournie ne permet pas de définir ici une molécule ou une posologie de référence pour la France. [1] Selon la synthèse américaine GeneReviews, les anévrismes peuvent conduire à envisager une intervention chirurgicale précoce, en tenant compte du fait qu'une dissection peut survenir à un diamètre plus petit que dans le syndrome de Marfan. [1]

Les manifestations orthopédiques sont prises en charge selon leur nature et leur gravité. [1] [3] Une fixation chirurgicale peut être nécessaire en cas d'instabilité cervicale afin de prévenir une lésion de la moelle épinière. [1] Les revues orthopédiques rapportent toutefois des complications et des reprises après certaines chirurgies du rachis, avec des données dont la généralisation reste limitée par la faible qualité globale des études. [2] [3] Une équipe craniofaciale est privilégiée pour traiter une fente palatine ou une craniosynostose. [1] Les complications allergiques reçoivent un traitement adapté à leur nature, avec recours possible à une équipe spécialisée lorsqu'elles sont sévères. [1]

Quelle surveillance est proposée ?

La surveillance vise à repérer une dilatation ou une autre atteinte vasculaire avant la survenue d'une complication. [1] La synthèse américaine GeneReviews propose une échocardiographie au moins annuelle pour surveiller la racine aortique et l'aorte ascendante. [1] Elle propose également une angiographie par résonance magnétique ou une angiographie par scanner au moins tous les deux ans pour examiner l'ensemble de l'arbre artériel. [1] Une imagerie plus fréquente peut être indiquée selon le génotype, les antécédents familiaux, la taille ou la vitesse de croissance d'un vaisseau et les anomalies vasculaires déjà présentes. [1] Ces intervalles correspondent aux propositions de GeneReviews ; les sources transmises ne permettent pas de confirmer qu'ils constituent une recommandation française ou européenne actuelle. [1]

La surveillance ne se limite pas au système cardiovasculaire. [1] GeneReviews propose de rechercher les déformations squelettiques, les manifestations articulaires, les pieds plats, les hernies ainsi que les troubles allergiques ou inflammatoires lors des consultations ou selon les besoins. [1] Une instabilité cervicale ou une scoliose sévère ou évolutive justifie un suivi orthopédique. [1] Le suivi ophtalmologique est adapté aux anomalies oculaires et au risque d'amblyopie chez le jeune enfant. [1]

Quelles activités ou situations nécessitent des précautions ?

La synthèse américaine GeneReviews recommande d'éviter les sports de contact, les sports de compétition et les exercices isométriques. [1] La même synthèse recommande d'éviter l'usage habituel de produits stimulant le système cardiovasculaire, notamment certains décongestionnants et certains médicaments de la migraine appartenant à la classe des triptans. [1] Les activités provoquant une blessure ou une douleur articulaire sont également déconseillées. [1] Chez les personnes exposées à des pneumothorax récidivants, GeneReviews déconseille les activités imposant une respiration contre résistance et la plongée sous-marine avec ventilation en pression positive. [1]

Grossesse, transmission et dépistage familial

La grossesse et les semaines suivant l'accouchement présentent un risque accru de dissection ou de rupture aortique et de rupture utérine chez une femme atteinte du syndrome de Loeys-Dietz. [1] Une augmentation de la fréquence de l'imagerie aortique est recommandée pendant la grossesse et dans les semaines qui suivent l'accouchement. [1]

Les formes liées à SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1 ou TGFBR2 se transmettent selon un mode autosomique dominant. [1] Dans ces formes, chaque enfant d'une personne atteinte a une probabilité de 50 % d'hériter du variant pathogène et de la maladie. [1] Environ trois quarts des personnes diagnostiquées décrites par GeneReviews présentent toutefois un variant apparu de novo, c'est-à-dire non hérité d'un parent atteint. [1] La forme liée à IPO8 suit un mode autosomique récessif. [1] Lorsque les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène d'IPO8, chaque grossesse comporte une probabilité de 25 % d'avoir un enfant atteint. [1]

Le statut génétique des apparentés à risque peut être précisé par un test ciblé lorsque le variant familial est connu. [1] Lorsque le variant familial n'est pas connu, GeneReviews propose une évaluation clinique comprenant une échocardiographie et une imagerie vasculaire étendue si les constatations suggèrent le syndrome ou si les signes étaient discrets chez le cas index. [1] L'objectif est d'identifier les proches atteints afin qu'ils puissent bénéficier d'une surveillance cardiovasculaire régulière et d'une prise en charge adaptée. [1] Lorsque le variant familial a été identifié, un diagnostic prénatal et un test génétique préimplantatoire sont techniquement possibles. [1]