Syndrome de Lesch-Nyhan : symptômes, diagnostic et prise en charge

Le syndrome de Lesch-Nyhan, également appelé maladie de Lesch-Nyhan, est une maladie métabolique rare liée à une activité absente ou presque absente de l’enzyme HGPRT. [2] [3] Sa forme classique associe une production excessive d’acide urique, une atteinte neurologique et des troubles cognitifs ou comportementaux. [3] Les comportements répétés d’automutilation sont particulièrement caractéristiques, mais ils ne suffisent pas à eux seuls pour établir le diagnostic. [3]

Quelle est la cause de la maladie de Lesch-Nyhan ?

L’enzyme HGPRT participe normalement au recyclage des purines provenant notamment de l’ADN et de l’ARN. [3] La diminution de son activité perturbe ce recyclage et entraîne secondairement une production excessive d’acide urique. [3] Comme l’acide urique est peu soluble dans les liquides corporels, son accumulation peut favoriser des calculs urinaires et une arthrite goutteuse. [3] Les mécanismes de l’atteinte neurologique et comportementale ne sont pas entièrement compris, même si un dysfonctionnement de certains circuits cérébraux est envisagé. [3]

Maladie classique et formes apparentées : quelles différences ?

Les maladies liées à HPRT1 forment un spectre dont la sévérité dépend en partie de l’activité enzymatique résiduelle. [3] La maladie de Lesch-Nyhan correspond à la forme classique, associée à une perte complète ou presque complète de l’activité enzymatique. [3] Dans la dysfonction neurologique liée à HPRT1, les manifestations neurologiques sont souvent moins sévères et les comportements d’automutilation sont absents. [3] Dans l’hyperuricémie liée à HPRT1, les complications de l’acide urique peuvent être comparables, mais les déficits neurologiques évidents sont habituellement absents. [3] Une synthèse clinique estime la fréquence de la maladie classique à environ un cas pour 380 000 personnes, tandis que la fréquence des formes plus légères reste mal connue. [3]

Quels sont les principaux symptômes ?

Les comportements d’automutilation apparaissent le plus souvent entre deux et quatre ans, mais leur début peut être plus précoce ou beaucoup plus tardif. [3] Ils prennent fréquemment la forme de morsures des doigts, des mains, des lèvres ou de l’intérieur des joues, parfois accompagnées de coups portés contre des surfaces dures. [3] D’autres difficultés comportementales peuvent comprendre l’impulsivité, l’agressivité, l’opposition, les crachats ou des vomissements répétés. [3]

L’atteinte neurologique peut retentir sur la motricité, la parole, le développement et les activités de la vie quotidienne. [3] Les évaluations psychologiques montrent habituellement un fonctionnement cognitif situé dans une zone de difficulté légère à modérée plutôt qu’une déficience intellectuelle profonde. [3] Des crises d’épilepsie sont rapportées chez environ un tiers des personnes atteintes de la forme classique. [3] Les troubles de la déglutition peuvent entraîner des fausses routes répétées et conduire à proposer une alimentation par gastrostomie chez certaines personnes. [3] Une anémie macrocytaire, c’est-à-dire caractérisée par des globules rouges anormalement grands, est également fréquente. [3]

Comment le diagnostic est-il évoqué et évalué ?

Le diagnostic devient évocateur lorsque sont réunis la surproduction d’acide urique, l’atteinte neurologique et les troubles cognitifs ou comportementaux caractéristiques. [3] Il peut être plus difficile à reconnaître chez le jeune enfant, avant l’apparition de toutes les manifestations, ou dans les formes atténuées. [3] L’association d’un retard du développement avec une hyperuricémie, des cristaux d’acide urique dans les urines, des calculs urinaires ou une arthrite goutteuse renforce la suspicion. [3] L’automutilation doit être interprétée dans son contexte, car elle peut aussi être observée dans d’autres maladies neurologiques, génétiques, psychiatriques ou du développement. [3]

Après le diagnostic, le bilan recherche notamment le niveau d’acide urique, une altération de la fonction rénale, des calculs, une atteinte des articulations et une anémie. [3] L’évaluation neurologique et développementale apprécie les troubles moteurs, les contractures, la parole, les antécédents de crises et l’autonomie. [3] Une évaluation de la déglutition et de la nutrition aide à apprécier le risque de fausse route. [3] Dans la maladie classique, un examen comportemental et dentaire recherche les blessures visibles ou cachées provoquées par les morsures. [3]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge peut nécessiter une équipe associant notamment génétique médicale, neurologie, néphrologie, médecine physique, rééducation, orthophonie, accompagnement comportemental et soins dentaires. [3] Le traitement de l’hyperuricémie repose sur un inhibiteur de la xanthine oxydase afin de réduire le risque de complications rénales, d’arthrite goutteuse et de dépôts d’urate. [3] L’objectif indiqué par la synthèse clinique est de maintenir l’acide urique dans les valeurs normales sans l’abaisser excessivement, car une diminution sous la normale augmente le risque de calculs de xanthine. [3] La déshydratation doit être évitée, car elle concentre les métabolites des purines dans les voies urinaires et augmente le risque de calculs ou d’atteinte rénale. [3] Une insuffisance rénale peut néanmoins survenir malgré le traitement, et certains calculs persistants nécessitent une intervention. [3]

Aucun médicament ne contrôle de façon fiable la dystonie associée aux formes neurologiques, tandis que la kinésithérapie et l’ergothérapie peuvent aider à limiter les contractures. [3] Les blessures liées à une automutilation mal contrôlée peuvent s’infecter ou menacer le pronostic vital, ce qui justifie une surveillance individualisée et régulière. [3] L’anémie macrocytaire ne nécessite souvent aucun traitement, et les suppléments de vitamine B12 ou de folates sont habituellement inefficaces dans ce contexte. [3]

Comment la maladie se transmet-elle ?

Les maladies liées à HPRT1 se transmettent selon un mode lié au chromosome X. [3] Les garçons porteurs d’une variation pathogène de HPRT1 sont atteints, tandis que les femmes hétérozygotes restent presque toujours sans manifestation clinique. [3] De rares femmes peuvent toutefois présenter la maladie en raison de mécanismes génétiques particuliers. [3] Lorsqu’une mère porte une variation pathogène de HPRT1, elle a une probabilité de 50 % de la transmettre à chaque grossesse. [3] Le conseil génétique permet d’expliquer la transmission, d’évaluer les apparentés à risque et de discuter les possibilités de tests familiaux ou liés à un projet de grossesse. [3]

Difficulté respiratoire : quand appeler les urgences ?

Les troubles de la déglutition peuvent provoquer des fausses routes répétées, et les complications pulmonaires figurent parmi les complications graves de la maladie. [3] En France, un essoufflement apparu récemment nécessite toujours un avis médical. [1]

Appelez immédiatement le 15 ou le 112 si la personne respire très rapidement, creuse les espaces entre les côtes à l’inspiration, mobilise fortement les muscles pour respirer ou ne peut pas terminer ses phrases. [1] Le même appel immédiat est nécessaire si les lèvres ou les extrémités deviennent bleutées, si la personne transpire abondamment, devient agitée ou confuse, fait un malaise ou présente une baisse de vigilance. [1] En l’absence de signe de détresse respiratoire, la personne essoufflée doit consulter un médecin dans la journée, puis demander un nouvel avis si son état s’aggrave. [1]