Syndrome de Costello : signes, diagnostic et suivi

Le syndrome de Costello est une maladie génétique rare liée à un variant pathogène du gène HRAS. [1] [2] Il appartient aux RASopathies, un groupe de maladies dues à des anomalies de gènes intervenant dans la voie de signalisation RAS/MAPK. [2] Il peut affecter notamment la croissance, l’alimentation, le développement, le cœur, la peau, les articulations et le système nerveux, avec une expression très variable d’une personne à l’autre. [1] [2]

Une maladie génétique dont la sévérité est variable

Le spectre du syndrome de Costello s’étend de formes atténuées à des formes sévères pouvant entraîner des complications mortelles précoces. [1] La présence ou l’intensité d’une manifestation chez une personne ne permet donc pas, à elle seule, de prévoir toutes les autres atteintes. [1] [2] Le variant génétique est généralement apparu de novo, c’est-à-dire qu’il est nouveau chez l’enfant et n’a pas été retrouvé chez ses parents. [1] [2] Une transmission par un parent atteint a néanmoins été rapportée dans de rares familles présentant une forme atténuée. [1]

Quels signes peuvent évoquer un syndrome de Costello ?

Chez le nourrisson, les difficultés importantes pour téter, avaler ou s’alimenter sont fréquentes et peuvent entraîner une prise de poids insuffisante. [1] [2] Une petite taille, une hypotonie correspondant à un tonus musculaire diminué, un retard du développement ou une déficience intellectuelle peuvent également être observés. [1] [2] Les traits physiques possibles comprennent une bouche large avec des lèvres épaisses, une pointe du nez pleine, des cheveux bouclés ou fins et clairsemés, ainsi qu’une peau douce et lâche. [1] [2] Des plis profonds des paumes et des plantes, ainsi que des papillomes autour du nez, du visage ou de la région anale, peuvent compléter cet ensemble. [1] [2]

Les atteintes musculosquelettiques possibles comprennent une grande souplesse articulaire, une déviation des poignets et des doigts vers le bord ulnaire et une rétraction des tendons d’Achille. [1] [2] Une tête relativement ou réellement volumineuse est typique, et une croissance excessive du cervelet après la naissance peut conduire à une malformation de Chiari de type I. [1] Cette anomalie neurologique peut être associée à une accumulation de liquide dans le cerveau ou à la formation d’une cavité dans la moelle épinière. [1]

L’atteinte cardiaque peut prendre la forme d’une cardiomyopathie hypertrophique, dans laquelle le muscle cardiaque s’épaissit, d’une malformation congénitale ou d’un trouble du rythme. [1] [2] Les troubles du rythme décrits sont le plus souvent des tachycardies supraventriculaires, notamment des tachycardies atriales multifocales ou ectopiques. [1] [2] Les atteintes cardiaques contribuent de manière importante aux complications de la maladie, mais leur évolution peut aller de l’amélioration à l’aggravation. [2]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le syndrome peut être suspecté devant l’association de signes cliniques touchant plusieurs organes, mais aucun signe isolé n’est propre à cette maladie. [1] [2] Le diagnostic est établi lorsque des manifestations évocatrices sont associées à l’identification, par un test de génétique moléculaire, d’un variant pathogène hétérozygote de HRAS. [1] La confirmation moléculaire aide aussi à tenir compte des relations connues entre certains variants, la sévérité des atteintes et les risques associés. [2]

Le syndrome de Costello partage certains signes avec le syndrome de Noonan, le syndrome cardio-facio-cutané et d’autres RASopathies. [2] Les difficultés alimentaires marquées, les traits du visage plus épais, les papillomes du visage ou de la région anale, la déviation ulnaire des poignets et le risque accru de certaines tumeurs peuvent davantage orienter vers un syndrome de Costello. [2] Ces différences orientent l’évaluation, mais ne remplacent pas l’analyse génétique nécessaire à la confirmation. [1] [2]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge est multidisciplinaire, car le syndrome peut toucher plusieurs organes et évoluer au cours de la vie. [1] [2] Elle vise à traiter les manifestations présentes plutôt qu’à appliquer un traitement identique à toutes les personnes. [1] [2] Les difficultés alimentaires peuvent nécessiter un accompagnement nutritionnel et, chez de nombreux nourrissons, une alimentation par sonde nasogastrique ou gastrostomie. [1] [2] Le retard du développement justifie des interventions précoces et des stratégies éducatives individualisées. [1]

La déviation des poignets et des doigts peut conduire à proposer précocement des orthèses, de l’ergothérapie ou de la kinésithérapie. [1] Une rétraction importante des tendons d’Achille peut parfois nécessiter un allongement chirurgical. [1] Les papillomes récidivants du visage peuvent être retirés lorsqu’ils le nécessitent. [1] Les maladies cardiaques et les tumeurs sont prises en charge selon les protocoles adaptés à chacune de ces atteintes. [1] [2]

Une anesthésie générale peut comporter un risque particulier en présence d’une cardiomyopathie hypertrophique ou d’une prédisposition à certaines tachycardies atriales. [1]

Pourquoi un suivi régulier est-il nécessaire ?

Une évaluation cardiaque comprenant une échocardiographie et un électrocardiogramme est indiquée au moment du diagnostic, puis le suivi est poursuivi en cardiologie. [1] [2] Le suivi peut aussi comporter des évaluations neurologiques, du développement, de la croissance, de la nutrition, de la respiration, de la vision et de l’appareil locomoteur selon les manifestations de la personne. [2] Une surveillance de l’hypoglycémie est notamment décrite pendant la période néonatale. [1]

Les personnes atteintes présentent un risque de tumeur maligne estimé à environ 15 % au cours de la vie. [1] Les tumeurs principalement décrites sont le rhabdomyosarcome et le neuroblastome chez le jeune enfant, ainsi que le carcinome à cellules transitionnelles de la vessie chez l’adolescent et le jeune adulte. [1] [2] Ce risque justifie l’intégration d’une surveillance tumorale au suivi à long terme. [1] [2]

Conseil génétique et risque pour la famille

Lorsqu’aucun parent ne porte le variant HRAS dans l’ADN analysé à partir du sang, le risque de réapparition chez un autre enfant reste légèrement supérieur à celui de la population générale. [1] Ce risque résiduel s’explique par la possibilité d’un mosaïcisme germinal parental, dans lequel le variant est présent dans une partie des cellules reproductrices sans être détectable dans le prélèvement sanguin. [1] Lorsqu’un variant pathogène familial de HRAS a été identifié, un diagnostic prénatal ou préimplantatoire est techniquement possible. [1] Un conseil génétique permet d’examiner ces possibilités en fonction de la situation familiale. [1] [2]