Progéria : signes, diagnostic, traitement et suivi du syndrome de Hutchinson-Gilford

La progéria, aussi appelée syndrome de Hutchinson-Gilford ou HGPS, est une maladie génétique très rare qui provoque dès l'enfance des manifestations ressemblant à certains aspects d'un vieillissement accéléré. [1] Les enfants paraissent généralement en bonne santé à la naissance, puis les premiers signes apparaissent habituellement pendant la première ou la deuxième année de vie. [1] La maladie affecte notamment la croissance, la peau, les cheveux, les articulations et les vaisseaux sanguins, tandis que le développement intellectuel reste habituellement normal. [1]

Quelle est la cause de la progéria ?

Le syndrome de Hutchinson-Gilford est causé par une variation pathogène du gène LMNA qui entraîne la production d'une forme anormale de la lamine A appelée progérine. [1] La lamine A participe à la structure du noyau des cellules, et l'accumulation de progérine perturbe cette structure. [1] Environ 90 % des personnes atteintes présentent la variation classique c.1824C>T de LMNA, tandis que les autres formes sont liées à d'autres variations de LMNA produisant également de la progérine. [1]

Quels sont les premiers signes et les manifestations possibles ?

Une prise de poids insuffisante et un ralentissement marqué de la croissance apparaissent généralement pendant la première année, avec une diminution progressive de la graisse sous-cutanée. [1] Les cheveux deviennent clairsemés puis peuvent disparaître complètement au cours des deux premières années, souvent avec une perte des sourcils. [1] La peau peut être tendue, épaissie, irrégulièrement pigmentée ou marquée de petites saillies, notamment sur le bas de l'abdomen et le haut des cuisses. [1]

Les traits du visage deviennent caractéristiques, avec une tête paraissant grande par rapport au visage, un nez étroit, une petite bouche et une mâchoire inférieure en retrait. [1] L'éruption des dents de lait et des dents définitives peut être retardée ou incomplète, ce qui favorise leur mauvais alignement. [1] Les articulations deviennent progressivement raides et des anomalies des hanches peuvent entraîner une démarche à base élargie, des douleurs ou des luxations. [1] Une voix aiguë, une baisse de l'audition pour les sons graves et une fermeture incomplète des paupières pendant le sommeil font également partie des manifestations possibles. [1]

Pourquoi la progéria n'est-elle pas un vieillissement normal accéléré ?

La progéria reproduit certaines manifestations associées au vieillissement, mais elle ne correspond pas à une accélération uniforme de tous ses processus. [1] Le risque de tumeur n'est pas supérieur à celui de la population générale, et des maladies telles que la maladie d'Alzheimer n'ont pas été documentées dans le syndrome de Hutchinson-Gilford. [1] Le syndrome de Werner débute après la puberté et constitue une maladie différente, tout comme les autres syndromes génétiques pouvant comporter des traits progéroïdes. [1]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic est envisagé devant l'association précoce d'un retard de croissance sévère, d'une perte des cheveux et de la graisse sous-cutanée, d'anomalies cutanées et de signes osseux caractéristiques. [1] L'absence initiale ou l'apparition tardive de certains signes n'exclut pas la maladie, car leur âge de début peut varier entre les formes classique et non classique. [1] L'évaluation clinique doit distinguer la progéria d'autres causes de retard de croissance, des laminopathies progéroïdes ne produisant pas de progérine et d'autres syndromes de vieillissement prématuré. [1]

Une analyse génétique moléculaire accompagne le diagnostic clinique afin de rechercher une variation pathogène de LMNA responsable de la production de progérine. [1] Selon la présentation, l'analyse peut cibler LMNA ou s'inscrire dans un panel de gènes ou une analyse génomique plus large lorsque plusieurs maladies restent possibles. [1]

Quelles sont les principales complications ?

La complication majeure est une athérosclérose précoce et sévère, c'est-à-dire une atteinte progressive des artères, même lorsque les concentrations sanguines de lipides ne sont pas manifestement anormales. [1] Cette atteinte peut toucher les artères coronaires, les valves et le muscle cardiaque, ainsi que les artères qui alimentent le cerveau. [1] Des accidents ischémiques transitoires et des accidents vasculaires cérébraux, parfois silencieux, ont été observés dès l'enfance. [1] Sans traitement par lonafarnib, le décès survient le plus souvent à la suite d'une complication cardiaque ou cérébrovasculaire, avec une durée de vie moyenne rapportée d'environ 14,5 ans. [1]

Quels traitements sont disponibles ?

Le lonafarnib est un traitement oral ciblé qui limite une étape nécessaire à l'accumulation de la progérine responsable de la maladie. [1] Les données cliniques synthétisées rapportent un allongement moyen de la durée de vie d'environ 4,2 ans sous lonafarnib, probablement en lien avec un ralentissement de l'atteinte cardiovasculaire. [1] Ses effets indésirables sont principalement digestifs et comprennent notamment diarrhée, nausées, gêne gastro-intestinale et diminution de l'appétit. [1]

Les soins de soutien visent à préserver les capacités fonctionnelles, améliorer la qualité de vie et réduire les complications. [1] Ils peuvent associer un accompagnement nutritionnel, des soins dentaires, de la kinésithérapie ou de l'ergothérapie, une prise en charge auditive et des soins oculaires. [1] L'activité physique est adaptée à la tolérance, aux raideurs articulaires et aux problèmes de hanche, avec une attention particulière au maintien d'une hydratation suffisante. [1] Une anesthésie générale et une intubation exigent une prudence extrême en raison de la forme particulière des voies aériennes et de la fragilité cardiovasculaire. [1]

Quel suivi médical est nécessaire ?

Le suivi est multidisciplinaire, car la maladie peut affecter simultanément la croissance, la nutrition, le cœur, les vaisseaux, les articulations, les dents, l'audition et les yeux. [1] Après le diagnostic, le bilan spécialisé peut notamment comprendre un électrocardiogramme, une échocardiographie, une exploration des artères carotides et une imagerie des artères de la tête et du cou. [1] La synthèse spécialisée propose ensuite une mesure de la pression artérielle, un électrocardiogramme, une échocardiographie et une échographie des carotides tous les six à douze mois. [1] La croissance, les apports alimentaires, la peau et les besoins familiaux sont évalués à chaque consultation. [1] Des évaluations dentaires, orthopédiques, fonctionnelles, ophtalmologiques et auditives régulières servent à repérer les complications et à adapter les aides. [1] Un soutien social, psychologique et scolaire peut compléter les soins médicaux afin d'accompagner l'enfant et sa famille. [1]

La progéria est-elle héréditaire et peut-elle être prévenue ?

Le syndrome de Hutchinson-Gilford suit un mode génétique autosomique dominant, mais environ 98 % des personnes atteintes présentent une variation de LMNA apparue de novo, c'est-à-dire nouvelle chez l'enfant. [1] Le risque qu'un autre enfant de la fratrie soit atteint est donc faible, mais il n'est pas nul en raison de la possibilité rare d'une mosaïque gonadique chez l'un des parents. [1] Le conseil génétique permet d'expliquer le mode de survenue de la maladie et d'évaluer la situation propre à chaque famille. [1] Lorsque la variation de LMNA a été identifiée chez la personne atteinte, un diagnostic prénatal ou préimplantatoire peut être envisagé dans le cadre d'une consultation spécialisée. [1]