Prédisposition aux maladies : comprendre les associations génétiques et leurs limites

Les recherches sur la prédisposition aux maladies étudient notamment si une caractéristique génétique est associée à une probabilité différente de développer une maladie. [2] [3] [4] Cette susceptibilité ne correspond pas à une maladie unique et peut concerner des affections aussi différentes que la maladie de Crohn, certaines maladies pulmonaires ou des troubles neurologiques. [2] [3] [4] La portée d’une association dépend de la maladie étudiée, de la variation génétique, de la population et de la méthode d’analyse. [2] [3] [4]

Une vulnérabilité souvent liée à plusieurs facteurs

Dans les maladies inflammatoires de l’intestin, l’origine de la maladie est associée à des facteurs génétiques, à des facteurs environnementaux et à une perturbation du microbiome intestinal. [1] Plus de 200 régions du génome ont été associées à ces maladies, mais les gènes responsables n’ont pas été identifiés dans la plupart de ces régions. [1] Cet exemple montre qu’une région génétique associée à une maladie ne désigne pas nécessairement un mécanisme causal déjà établi. [1]

Association statistique et anomalie causale ne sont pas équivalentes

Certaines expansions de séquences répétées dans l’ADN sont reconnues comme la cause de maladies telles que la maladie de Huntington et le syndrome de l’X fragile. [5] Des expansions pathogènes de répétitions ont été identifiées dans plus de 60 maladies humaines, avec une représentation importante des affections neurologiques. [5] À l’inverse, des variations courantes de longueur de ces répétitions peuvent seulement moduler l’expression des gènes ou d’autres fonctions moléculaires. [5] Il faut donc distinguer une anomalie décrite comme causale d’un marqueur simplement associé à une différence de risque. [5]

Pourquoi les résultats peuvent varier selon la maladie et la population

Une méta-analyse n’a pas trouvé d’association générale entre quatre polymorphismes de métalloprotéinases et la susceptibilité à la bronchopneumopathie chronique obstructive. [2] Elle a toutefois relevé une association pour un polymorphisme de MMP9 dans certains sous-groupes définis notamment par la fonction pulmonaire, l’âge ou la méthode d’identification du génotype. [2]

Une autre méta-analyse a associé un polymorphisme du gène IL-10 à la susceptibilité à la maladie de Crohn, mais pas à celle de la rectocolite hémorragique. [3] Les auteurs ont demandé de nouvelles études dans différentes populations en raison des limites de leur analyse. [3]

Pour deux polymorphismes de GSK3-beta, une méta-analyse n’a trouvé aucune association avec la maladie de Parkinson dans l’ensemble de la population étudiée ni dans le sous-groupe caucasien. [4] Des associations protectrices ont été observées dans le sous-groupe d’Asie de l’Est, mais les auteurs ont recommandé une interprétation prudente en raison du faible nombre d’études. [4]

Un même caractère peut être associé à des risques différents

Le groupe sanguin ABO est un caractère génétique dont les associations avec les maladies varient selon l’affection et la population examinées. [6] La revue consacrée au système ABO rapporte que les groupes non O sont associés à une augmentation du risque de certaines maladies, tout en pouvant être associés à une protection dans d’autres contextes. [6] Elle souligne aussi que les différences observées entre populations peuvent dépendre des fréquences des allèles et des pressions environnementales. [6] Un caractère génétique ne peut donc pas être qualifié globalement de favorable ou de défavorable sans préciser la maladie et le contexte considérés. [6]

Les limites actuelles de l’interprétation individuelle

Les études d’association comparent généralement des groupes et leurs résultats ne sont pas toujours concordants entre maladies, populations ou sous-groupes. [2] [3] [4] Dans le domaine du système ABO, la littérature reste largement fondée sur des corrélations et manque encore d’explications mécanistiques intégrées. [6] Ces résultats de recherche ne fournissent donc pas, à eux seuls, une méthode générale permettant d’évaluer le risque personnel ou de choisir un suivi médical. [3] [4] [6]