Phénylcétonurie : symptômes, diagnostic, traitement et suivi

La phénylcétonurie, ou PCU, est une maladie métabolique héréditaire dans laquelle l’organisme ne transforme pas normalement la phénylalanine, un acide aminé apporté par les protéines alimentaires. [1] [2] La phénylalanine s’accumule alors dans le sang et peut être toxique pour le cerveau, en particulier pendant son développement. [1] [3] Le dépistage et le traitement commencés très tôt permettent généralement d’éviter les manifestations neurologiques les plus graves, mais la prise en charge et la surveillance doivent se poursuivre toute la vie. [1] [2] [3]

Pourquoi la phénylalanine s’accumule-t-elle ?

Dans la forme habituelle de la PCU, un déficit de l’enzyme phénylalanine hydroxylase empêche la conversion normale de la phénylalanine en tyrosine. [1] [2] La gravité de l’accumulation varie selon l’activité enzymatique restante et les variations génétiques en cause. [2] [3] Le terme phénylcétonurie vient des phénylcétones formées à partir de l’excès de phénylalanine puis éliminées dans les urines. [2]

La PCU se transmet le plus souvent sur un mode autosomique récessif : une personne atteinte a reçu une copie anormale du gène de chacun de ses parents. [1] [3] Les parents porteurs d’une seule copie anormale ne présentent généralement pas la maladie. [1] [3] Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte une probabilité d’un sur quatre d’aboutir à la naissance d’un enfant atteint. [1] [3]

Quels sont les signes d’une PCU non traitée ?

Un nouveau-né atteint paraît le plus souvent en bonne santé à la naissance, ce qui ne permet pas d’écarter la maladie sur le seul examen clinique. [1] [3] Une somnolence ou des difficultés à s’alimenter peuvent parfois être présentes au début, mais les manifestations apparaissent généralement progressivement au cours des premiers mois lorsque la maladie n’est pas traitée. [1] La toxicité cérébrale prolongée peut entraîner un retard du développement, une déficience intellectuelle sévère, des convulsions et des troubles du comportement. [1] [3] Une hyperactivité, une agressivité, des comportements d’automutilation, des troubles de la marche ou des manifestations psychiatriques peuvent aussi survenir. [1] [2]

D’autres signes possibles sont des nausées, des vomissements, une éruption ressemblant à de l’eczéma et une pigmentation plus claire que celle des autres membres de la famille. [1] Une odeur corporelle de moisi ou dite « de souris » peut provenir de l’acide phénylacétique éliminé dans la sueur et les urines. [1] [3] Ces manifestations ne suffisent pas à diagnostiquer une PCU, car le diagnostic repose sur des analyses biologiques et survient habituellement grâce au dépistage avant l’apparition des signes. [1] [3]

Comment le diagnostic est-il établi ?

La PCU est habituellement repérée par une analyse de sang réalisée dans le cadre du dépistage néonatal. [1] [2] Un résultat de dépistage anormal nécessite une confirmation diagnostique, notamment par une mesure quantitative de la phénylalanine et l’étude du profil des acides aminés sanguins. [3] L’évaluation doit aussi distinguer le déficit en phénylalanine hydroxylase de certains troubles du métabolisme de la tétrahydrobioptérine, ou BH4, car un régime pauvre en phénylalanine ne suffit pas à prévenir leurs atteintes neurologiques. [2] [3] Des analyses biochimiques spécifiques et, selon la situation, des examens génétiques peuvent contribuer à préciser la cause et à orienter le traitement ainsi que le conseil familial. [2] [3]

Lorsqu’une PCU est connue dans une famille, une recherche du statut de porteur peut être proposée aux apparentés. [1] [3] Un diagnostic prénatal fondé sur une analyse génétique peut également être envisagé dans certaines familles au moyen d’un prélèvement de villosités choriales ou d’une amniocentèse. [1] [2]

Quels sont les principes du traitement ?

Le traitement repose principalement sur une alimentation contrôlée en phénylalanine, commencée très tôt après le diagnostic et poursuivie toute la vie. [1] [2] [3] La phénylalanine ne doit toutefois pas être entièrement supprimée, car une quantité mesurée reste indispensable à la croissance et au métabolisme. [1] [2] L’apport toléré dépend de chaque personne et doit être ajusté à partir des résultats biologiques plutôt que par une exclusion alimentaire improvisée. [3]

L’alimentation associe généralement des quantités contrôlées d’aliments naturellement pauvres en protéines, des produits spéciaux pauvres en protéines et des préparations d’acides aminés sans phénylalanine. [1] [2] [3] Les aliments riches en protéines apportent beaucoup de phénylalanine, mais leur place exacte et les substitutions nécessaires doivent être déterminées dans le programme nutritionnel individuel. [1] [3] Des apports nutritionnels insuffisants ou une utilisation irrégulière des préparations médicales peuvent exposer à des carences et même favoriser une hausse de la phénylalanine par dégradation des protéines de l’organisme. [3]

La saproptérine peut augmenter l’activité enzymatique résiduelle et améliorer la tolérance à la phénylalanine chez certaines personnes, mais la réponse varie notamment selon la forme génétique. [1] [3] Un traitement médicamenteux ne dispense donc pas automatiquement du contrôle alimentaire ni de la surveillance biologique. [3] Les troubles liés à la BH4 nécessitent une prise en charge différente qui ne se limite pas au régime utilisé dans la PCU par déficit en phénylalanine hydroxylase. [2] [3]

Pourquoi le suivi reste-t-il nécessaire toute la vie ?

Le suivi comprend des mesures régulières de la phénylalanine sanguine afin d’adapter les apports alimentaires et d’évaluer le contrôle métabolique. [2] [3] La croissance, le développement, l’équilibre nutritionnel et d’éventuelles difficultés cognitives, neurologiques ou psychologiques font également partie des dimensions à surveiller. [3] Les besoins nutritionnels et les difficultés à suivre le traitement évoluent avec l’âge, notamment pendant l’adolescence et à l’âge adulte. [3]

Lorsque le traitement commence dans les premiers jours de vie et que le contrôle métabolique est maintenu, le développement est généralement proche de la normale et le pronostic est favorable. [1] [2] [3] Des difficultés légères touchant notamment l’attention, les fonctions exécutives, la vitesse de traitement de l’information ou la santé mentale peuvent néanmoins persister chez certaines personnes traitées. [1] [3] À l’inverse, une exposition prolongée à des concentrations élevées de phénylalanine sans traitement peut causer des lésions neurologiques sévères et irréversibles. [3] La reprise d’un meilleur contrôle métabolique peut améliorer certaines manifestations neurologiques chez des adultes, sans garantir la régression d’une déficience intellectuelle déjà constituée. [1] [3]

PCU et grossesse : pourquoi anticiper ?

Chez une femme atteinte de PCU, une concentration maternelle élevée de phénylalanine pendant la grossesse expose le fœtus même si celui-ci n’est pas lui-même atteint de la maladie. [3] [4] Un contrôle insuffisant augmente notamment les risques de microcéphalie, de troubles du développement, de retard de croissance et de malformations cardiaques chez l’enfant. [1] [3] [4] Le projet de grossesse doit donc être préparé avec l’équipe qui suit la PCU afin d’obtenir un contrôle métabolique adapté avant la conception et de le maintenir pendant toute la grossesse. [1] [3] [4] Une surveillance rapprochée est nécessaire, car une phénylalanine excessivement basse pendant la grossesse peut également être associée à un défaut de croissance fœtale. [3] [4]