Maladie de Wolman : signes, diagnostic et prise en charge

La maladie de Wolman est la forme infantile, rapidement progressive et particulièrement sévère du déficit en lipase acide lysosomale, une maladie métabolique héréditaire rare. [4] Elle se manifeste habituellement pendant les premières semaines de vie par des troubles digestifs, une mauvaise croissance et une augmentation du volume du foie et de la rate. [4] [1] Son apparition constitue une urgence médicale, car la maladie peut évoluer rapidement et nécessite un diagnostic ainsi qu'un traitement spécifiques aussi précoces que possible. [4]

Un déficit enzymatique entraînant une accumulation de lipides

La lipase acide lysosomale est une enzyme qui dégrade, à l'intérieur des lysosomes des cellules, les esters de cholestérol et les triglycérides transportés notamment par les lipoprotéines de basse densité. [4] Dans la maladie de Wolman, des variants pathogènes touchant les deux copies du gène LIPA entraînent une activité enzymatique presque totalement absente. [4] Les esters de cholestérol et les triglycérides s'accumulent alors dans les lysosomes, en particulier dans le foie, la rate et le tube digestif, ce qui explique le caractère multiviscéral de la maladie. [4]

La maladie de Wolman ne doit pas être confondue avec la forme plus tardive du même déficit enzymatique, appelée maladie de stockage des esters du cholestérol. [3] [4] Cette forme plus tardive conserve généralement davantage d'activité enzymatique, peut être diagnostiquée chez l'enfant ou l'adulte et suit une évolution moins rapidement progressive. [4]

Quels signes peuvent faire évoquer la maladie de Wolman ?

Les symptômes commencent habituellement avant l'âge d'un mois et comprennent notamment des vomissements, une diarrhée, une mauvaise absorption digestive et des selles grasses appelées stéatorrhée. [4] [1] La malabsorption peut provoquer une dénutrition et un retard de croissance malgré les apports alimentaires. [4] Une distension persistante de l'abdomen est fréquente et peut être liée à l'augmentation du volume du foie et de la rate, appelée hépatosplénomégalie. [4] [2] Des analyses peuvent également montrer une anémie, une élévation des enzymes du foie, une augmentation du cholestérol LDL, une diminution du cholestérol HDL ou un déficit en vitamines liposolubles. [4]

Des calcifications des glandes surrénales visibles à l'imagerie sont fortement évocatrices de la maladie de Wolman. [4] Leur absence n'exclut toutefois pas la maladie, notamment au début de son évolution. [4] Une activation immunitaire incontrôlée appelée lymphohistiocytose hémophagocytaire peut aussi être présente au moment du diagnostic et provoquer une inflammation générale rapidement progressive. [4]

Chez un nourrisson dans les premières semaines de vie, l'association de vomissements ou de diarrhée, d'une mauvaise prise de poids et d'un abdomen durablement distendu avec augmentation du volume du foie ou de la rate impose une évaluation médicale immédiate lorsque la maladie de Wolman est suspectée. [4] Une simple surveillance à domicile ne doit pas retarder cette évaluation, car la présentation infantile rapidement progressive est considérée comme une urgence médicale. [4]

Comment le diagnostic est-il confirmé ?

Les symptômes et les anomalies du bilan hépatique ou lipidique orientent les examens, mais ils ne suffisent pas à eux seuls pour confirmer la maladie. [4] La confirmation repose sur la mise en évidence d'une activité très diminuée de la lipase acide lysosomale dans un prélèvement approprié ou sur l'identification de deux variants pathogènes du gène LIPA. [4] L'activité enzymatique peut notamment être étudiée à partir de leucocytes, de fibroblastes cutanés cultivés ou d'une goutte de sang séché. [4]

Une biopsie peut apporter des informations diagnostiques et permettre d'évaluer l'atteinte ou la fibrose du foie, mais son caractère invasif conduit à en discuter l'utilisation au cas par cas lorsque des méthodes non invasives sont disponibles. [4] Le diagnostic différentiel comprend d'autres maladies métaboliques ou lysosomales pouvant provoquer une augmentation du volume du foie et de la rate, des anomalies lipidiques ou une atteinte hépatique. [4] Les signes décrits ne permettent donc pas aux parents de reconnaître avec certitude la maladie sans examens enzymatiques ou génétiques. [4]

Quels sont les principes du traitement ?

Le traitement spécifique repose sur une enzymothérapie substitutive par sebelipase alfa, une forme recombinante de l'enzyme déficiente. [4] [2] Dans la maladie de Wolman, cette enzymothérapie doit être instaurée aussi précocement que possible en raison de la progression rapide de la maladie. [4] Dans une petite étude ouverte portant sur neuf nourrissons et utilisant un groupe historique comme comparaison, le traitement a été associé à une amélioration de la survie à un an ainsi que de la croissance, des symptômes digestifs et de plusieurs manifestations hépatiques ou hématologiques. [4] Ces résultats ne signifient pas que le traitement supprime toutes les complications, et la mortalité est restée importante chez certains nourrissons traités tardivement ou après très peu de perfusions. [4] Des réactions associées à la perfusion ont été observées chez environ la moitié des neuf nourrissons de cette étude, où elles ont pu être prises en charge sans arrêt du traitement. [4]

La prise en charge nutritionnelle est un autre élément essentiel, car l'accumulation de lipides dans l'intestin provoque souvent une malabsorption sévère et une intolérance aux protéines. [4] Elle repose sur une alimentation pauvre en lipides adaptée à l'âge, aux besoins énergétiques, à la tolérance digestive et aux apports indispensables en acides gras, vitamines, minéraux, électrolytes et liquides. [4] De nombreux nourrissons nécessitent temporairement une nutrition entérale par sonde associée à une nutrition parentérale jusqu'à l'amélioration des symptômes digestifs et de la tolérance alimentaire. [4] La complexité de ces apports exclut de transformer un régime pauvre en graisses en consigne alimentaire autonome applicable sans adaptation médicale et nutritionnelle. [4]

Évolution et suivi

Sans traitement précoce, la maladie de Wolman entraîne habituellement le décès pendant les premiers mois de vie. [4] [1] L'enzymothérapie a amélioré la survie, mais une malabsorption persistante, la dénutrition, l'inflammation générale et les atteintes d'organes peuvent continuer à compliquer l'évolution. [4] Dans les études disponibles, l'évolution a notamment été appréciée à partir de la survie, de la croissance, du volume du foie et de la rate, de l'anémie et des symptômes gastro-intestinaux. [4] Les besoins nutritionnels doivent être réévalués selon l'âge, l'état nutritionnel, les pertes digestives et la tolérance individuelle. [4]

Transmission familiale et diagnostic prénatal

Le déficit en lipase acide lysosomale se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie que la maladie est liée à des anomalies touchant les deux copies du gène LIPA. [4] [2] Dans les maladies récessives de ce type, les parents portent habituellement chacun une copie anormale sans être eux-mêmes atteints. [1] Lorsqu'un risque familial est identifié, un diagnostic prénatal est techniquement possible par l'étude de prélèvements de villosités choriales. [1] [2]