Maladie de von Hippel-Lindau : manifestations, diagnostic, traitements et suivi

La maladie de von Hippel-Lindau, ou maladie VHL, est une maladie génétique rare qui prédispose au développement de tumeurs bénignes ou malignes et de kystes dans plusieurs organes. [1] [2] Elle peut notamment atteindre la rétine, le cerveau, la moelle épinière, les reins, les glandes surrénales, le pancréas et l’oreille interne. [1] [2] Ses manifestations varient beaucoup d’une personne à l’autre, ce qui rend indispensables une évaluation spécialisée et une surveillance régulière tout au long de la vie. [1] [2] [3]

Quelle est la cause de la maladie VHL ?

La maladie est due à un variant pathogène du gène VHL, un gène suppresseur de tumeur situé sur le chromosome 3. [2] [5] Lorsque la protéine VHL ne remplit plus correctement son rôle, des voies biologiques favorisant la formation de vaisseaux sanguins et la croissance tumorale peuvent rester anormalement actives. [2] [3] [4] La transmission est autosomique dominante, ce qui signifie qu’une seule copie altérée du gène peut entraîner la maladie. [1] [2] Chaque enfant d’un parent atteint a un risque sur deux d’hériter du variant familial. [1] La maladie peut aussi résulter d’un variant apparu de novo, c’est-à-dire sans avoir été transmis par l’un des parents, et des formes mosaïques ont également été rapportées. [1] [2]

Les formes cliniques sont parfois classées en type 1 et type 2 selon le profil de tumeurs associé au variant, notamment le risque de phéochromocytome. [3] [4] Le type 2 comporte plusieurs sous-types dont le risque d’atteinte rénale diffère, mais ces catégories ne permettent pas actuellement de personnaliser de manière fiable toute la surveillance d’une personne. [3] [4]

Quelles tumeurs et quels symptômes peuvent survenir ?

Les atteintes les plus fréquentes comprennent les hémangioblastomes du système nerveux central et les angiomes ou hémangioblastomes de la rétine, qui sont des tumeurs riches en vaisseaux sanguins. [1] [2] [4] D’autres lésions possibles sont le carcinome rénal à cellules claires, le phéochromocytome, les tumeurs neuroendocrines du pancréas, les tumeurs du sac endolymphatique de l’oreille interne et des kystes dans plusieurs organes. [1] [2] [4] Une même personne peut présenter une ou plusieurs de ces lésions au cours de sa vie. [3] [4] [5] Les premières manifestations apparaissent souvent entre 10 et 30 ans, mais elles peuvent survenir plus tôt. [1] [2]

Les symptômes dépendent surtout de l’organe atteint, de la localisation de la tumeur et de sa taille. [1] [2] Une atteinte neurologique peut se manifester par des maux de tête, des vertiges, une faiblesse ou des troubles de la coordination. [1] [2] Une atteinte rétinienne peut rester longtemps silencieuse, puis provoquer une baisse de vision, un décollement de rétine, un œdème de la macula ou un glaucome. [1] [2] Une tumeur de l’oreille interne peut altérer l’audition, tandis qu’un phéochromocytome peut être associé à une hypertension. [1] [2] [5] Du sang dans les urines ou une douleur lombaire peuvent faire partie des manifestations d’une atteinte rénale, mais ces symptômes ne suffisent pas à identifier leur cause. [2] Certaines lésions restent asymptomatiques et ne sont découvertes que par les examens de surveillance. [1] [2]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic repose sur l’association des antécédents familiaux, des lésions caractéristiques, de l’examen clinique, de l’imagerie et de l’analyse génétique. [1] [2] Chez une personne ayant un antécédent familial de maladie VHL, la présence d’au moins une tumeur caractéristique peut répondre à certains critères diagnostiques. [1] [2] En l’absence d’antécédent familial connu, plusieurs critères utilisent la présence d’au moins deux tumeurs caractéristiques, mais les définitions exactes diffèrent légèrement entre recommandations. [2] [4] Un test de génétique moléculaire peut confirmer le diagnostic en identifiant un variant pathogène ou probablement pathogène du gène VHL, y compris lorsque les signes cliniques ne sont pas concluants. [2]

Le bilan peut comprendre un examen ophtalmologique, une IRM du cerveau et de la colonne vertébrale, une imagerie abdominale, des analyses de sang ou d’urine et une évaluation de l’audition. [1] [2] Les métanéphrines mesurées dans le sang ou les urines servent à rechercher un phéochromocytome. [1] [2] Lorsqu’un variant familial est identifié, un test ciblé peut être proposé aux membres de la famille à risque afin de déterminer s’ils en sont porteurs. [1] [2]

Quels sont les principes du traitement ?

Le traitement est adapté au type de lésion, à sa localisation, à sa croissance, aux symptômes et au risque de l’intervention. [2] [4] La chirurgie est fréquemment utilisée pour retirer une tumeur avant qu’elle ne provoque des lésions irréversibles, mais toutes les tumeurs ne nécessitent pas une intervention immédiate. [1] [2] [4] Certaines tumeurs peuvent être traitées par radiothérapie ciblée. [1] [2] Les angiomes rétiniens sont habituellement traités par laser ou cryothérapie afin de préserver autant que possible la vision. [1] [2] Les interventions locales traitent les lésions concernées, mais elles ne suppriment pas la prédisposition génétique et n’empêchent pas l’apparition ultérieure de nouvelles tumeurs. [3] [5]

Dans l’Union européenne, le belzutifan bénéficie d’une autorisation conditionnelle pour certaines tumeurs associées à la maladie VHL chez des adultes lorsque les procédures localisées ne conviennent pas. [5] Ce traitement ciblé inhibe HIF-2α, une protéine impliquée dans les voies favorisant la croissance de plusieurs tumeurs liées à VHL. [4] [5] Son profil de toxicité n’est pas négligeable, avec notamment des risques d’anémie et de manque d’oxygène dans le sang. [2] [5] Les données européennes proviennent principalement d’une étude de phase 2 sans groupe comparateur, si bien que des incertitudes persistent sur l’ampleur et la durée de l’effet. [5]

Pourquoi une surveillance à vie est-elle nécessaire ?

De nouvelles tumeurs et complications pouvant apparaître au fil du temps, la surveillance doit se poursuivre pendant toute la vie. [1] [2] [3] Le suivi recherche notamment les atteintes de la rétine, du système nerveux central, des reins, des glandes surrénales, du pancréas et de l’oreille interne. [1] [2] Il associe selon les situations un examen clinique, la mesure de la pression artérielle, un examen ophtalmologique, des analyses biologiques, des tests auditifs et des examens d’imagerie. [1] [2] La détection précoce des complications peut permettre un traitement plus précoce et améliorer le pronostic. [2] Les personnes porteuses du variant familial et certains proches à risque non encore testés peuvent également relever d’un programme de surveillance. [1] [2] Les âges de début et les intervalles entre examens varient selon les recommandations, l’âge, les lésions déjà présentes et la situation individuelle. [1] [2] [4]