Lymphohistiocytose hémophagocytaire : signes, diagnostic et prise en charge

La lymphohistiocytose hémophagocytaire, souvent abrégée en LHH ou HLH, est un syndrome hyperinflammatoire rare dans lequel une activation excessive et mal contrôlée du système immunitaire endommage les tissus et peut entraîner la défaillance de plusieurs organes. [2] Elle touche surtout les nourrissons et les jeunes enfants, mais elle peut survenir à tout âge, notamment sous une forme secondaire chez l'adulte. [1] [2] La LHH constitue une affection potentiellement mortelle qui nécessite une reconnaissance rapide, une recherche de sa cause et une prise en charge spécialisée sans attendre nécessairement que tous les critères diagnostiques soient réunis. [1] [2] [3]

Que se passe-t-il dans l'organisme ?

La LHH implique notamment les cellules tueuses naturelles, dites cellules NK, les lymphocytes T cytotoxiques et les macrophages, qui participent normalement à la défense immunitaire. [1] [2] Lorsque leurs mécanismes de régulation ou de destruction ciblée fonctionnent mal, ces cellules restent activées et produisent en excès des molécules inflammatoires appelées cytokines. [1] [2] Cette réaction peut s'auto-entretenir, provoquer une inflammation généralisée et léser progressivement le foie, le cerveau, les poumons, les reins, le cœur ou d'autres organes. [2] [3] Des macrophages peuvent également engloutir des cellules sanguines dans la moelle osseuse, la rate ou les ganglions, phénomène appelé hémophagocytose. [1] [3]

Formes primitives et formes secondaires

La forme primitive, également appelée familiale, est liée à une anomalie génétique affectant la régulation immunitaire et se manifeste habituellement tôt dans l'enfance. [1] [2] La forme secondaire, ou acquise, survient en association avec un facteur déclenchant ou une maladie sous-jacente, sans qu'une mutation familiale soit nécessairement identifiée. [1] [2] Les déclencheurs possibles comprennent des infections, certains cancers comme les leucémies ou les lymphomes, des maladies auto-immunes ou inflammatoires, ainsi que certaines situations de greffe ou d'immunothérapie. [1] [2] [3] Lorsqu'elle est associée à une maladie auto-immune ou autoinflammatoire, la LHH secondaire est souvent désignée par le terme de syndrome d'activation macrophagique. [2] [3] Les manifestations des formes primitives et secondaires peuvent être similaires, de sorte que les symptômes seuls ne permettent pas de déterminer l'origine de la maladie. [1]

Quels signes peuvent évoquer une LHH ?

La fièvre persistante est une manifestation fréquente, mais elle n'est pas spécifique de la LHH. [1] [3] Une augmentation du volume du foie ou de la rate, des ganglions augmentés de volume et une éruption cutanée peuvent également être observés. [1] La diminution des globules rouges, des globules blancs ou des plaquettes peut se manifester par une fatigue liée à l'anémie, des infections ou des saignements. [1] [2] Une atteinte neurologique peut provoquer une mauvaise coordination des mouvements, des convulsions, une altération de la conscience ou, dans les formes les plus graves, un coma. [1] Une atteinte du foie, une détresse respiratoire, une insuffisance rénale ou un état de choc peuvent apparaître lorsque l'inflammation entraîne une défaillance d'organes. [2] [3] Ces manifestations ressemblent à celles d'une infection sévère, d'un cancer ou d'une poussée de maladie inflammatoire, qui peuvent elles-mêmes être à l'origine de la LHH. [2] [3]

Comment le diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic repose sur un ensemble d'éléments cliniques, biologiques, génétiques et parfois histologiques, et non sur un symptôme ou un résultat sanguin isolé. [1] [3] Le cadre HLH-2004 retient notamment la fièvre, l'augmentation du volume de la rate, la diminution d'au moins deux lignées de cellules sanguines, des anomalies des triglycérides ou du fibrinogène, l'hémophagocytose, une activité faible des cellules NK, une ferritine élevée et une augmentation du récepteur soluble de l'interleukine 2. [1] [2] Une mutation génétique connue liée à la LHH peut établir le diagnostic, sinon le cadre HLH-2004 repose habituellement sur la présence d'au moins cinq de ses huit critères. [1] Chez l'adulte, le HScore peut compléter l'évaluation en estimant la probabilité d'une LHH secondaire à partir de plusieurs données cliniques et biologiques. [3] Ces outils ont des limites, notamment chez les patients en réanimation, et leur résultat doit être interprété avec l'ensemble du tableau clinique. [3] Une ferritine très élevée peut renforcer la suspicion, mais elle peut aussi être observée dans des infections, une atteinte hépatique ou rénale et d'autres syndromes inflammatoires. [3] De même, l'absence d'hémophagocytose sur un prélèvement n'exclut pas la LHH, tandis que sa présence n'est pas à elle seule spécifique de ce diagnostic. [2] [3] Le bilan recherche parallèlement un déclencheur infectieux, cancéreux ou inflammatoire, ainsi qu'une éventuelle cause génétique, car cette origine influence le traitement. [1] [3] La rareté de la maladie et la disponibilité limitée de certains examens justifient habituellement une évaluation dans un centre expérimenté dans la LHH. [1]

Quels sont les principes de la prise en charge ?

La prise en charge poursuit plusieurs objectifs : freiner rapidement l'hyperinflammation, traiter le facteur déclenchant et soutenir les organes atteints. [2] [3] Selon la cause et la gravité, elle peut associer une immunosuppression, une chimiothérapie, des traitements ciblant certaines cytokines et, dans certaines formes génétiques ou réfractaires, une greffe de cellules souches hématopoïétiques. [1] [2] L'étoposide et la dexaméthasone font partie des traitements utilisés dans certains protocoles, mais le choix dépend notamment de la cause, des infections coexistantes, de l'état immunitaire et des organes atteints. [1] [3] D'autres approches, telles que l'anakinra, le ruxolitinib ou l'émapalumab, sont utilisées ou étudiées dans des situations sélectionnées, avec un niveau de preuve et une place thérapeutique qui varient selon la forme de LHH. [1] [3] Les fortes doses de corticoïdes peuvent favoriser les infections, tandis que les traitements cytotoxiques comme l'étoposide peuvent aggraver la suppression de la moelle osseuse. [3] Ces risques expliquent pourquoi le traitement doit être choisi, administré et surveillé par une équipe hospitalière multidisciplinaire plutôt que modifié de façon autonome. [2] [3]

Lorsque la LHH est fortement suspectée et que l'état s'aggrave, le traitement ne doit pas nécessairement attendre la réalisation de tous les examens spécialisés ni l'obtention de tous les critères diagnostiques. [1] [3] L'équipe doit toutefois rechercher rapidement la cause, car une infection, un lymphome ou une autre maladie sous-jacente peut nécessiter un traitement spécifique en parallèle. [1] [3]

Quand une évaluation immédiate est-elle nécessaire ?

Une suspicion de LHH associée à une aggravation rapide, à une défaillance d'organe ou à l'absence d'amélioration malgré le traitement d'une infection présumée nécessite une évaluation médicale immédiate. [2] [3] Des convulsions, une altération de la conscience, une détresse respiratoire ou des signes d'état de choc sont des manifestations graves possibles et imposent également une prise en charge immédiate. [1] [2] [3] Chez une personne présentant une fièvre persistante, l'apparition inexpliquée d'une baisse de plusieurs catégories de cellules sanguines ou d'une atteinte du foie doit conduire l'équipe soignante à envisager rapidement une LHH, en particulier si l'état continue de se dégrader. [3]

Surveillance et évolution

La surveillance porte sur l'évolution de la fièvre, de l'état général, des organes atteints et des anomalies biologiques, notamment les cellules sanguines, le foie, la coagulation et la ferritine. [2] [3] L'évolution de la ferritine peut contribuer au suivi de la réponse, mais ce marqueur doit rester interprété avec les autres données cliniques et biologiques. [3] Le suivi doit également vérifier le contrôle du facteur déclenchant et rechercher une reprise de l'inflammation ou de nouvelles complications. [2] [3] La gravité et le pronostic varient selon la cause, la rapidité du diagnostic, la réponse au traitement et le nombre d'organes touchés. [2] [3] Le calendrier et la durée du suivi sont donc individualisés par l'équipe spécialisée en fonction de la forme primitive ou secondaire, des traitements reçus et de l'évolution. [1] [2]